2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
שלושה חלבונים חזקים של מערכת החיסון, שהתפתחו כדי לטהר אותנו מטפילי מעיים, משגרים כעת לעתים קרובות התקפות מוטעות בדרכי הנשימה שלנו, מה שמעורר את גודש האסתמה שמשאיר מיליונים מתנשפים לאוויר.
על ידי לימוד המנגנון הגנטי השולט בייצור החיסונים הללו הנקראים ציטוקינים, צוות של מדענים הוכיח אסטרטגיה פוטנציאלית להשתיק את ההטעיה שלהם ולבלום את תגובת האסטמה.
במאמרים גב אל גב באפריל ומאי, חוקרים באוניברסיטת סן פרנסיסקו ובמעבדה הלאומית של לורנס ברקלי (LBL) מדווחים שקטע של DNA השולט על כל שלושת הגנים של הציטוקינים דומה כל כך בבני אדם ובעכברים, עד שהם משתמשים ב-DNA יכול להפעיל את שלושת הגנים האנושיים המוכנסים לעכבר.
החוקרים הראו גם שניתן לחסום את הפעילות של כל שלושת הגנים לפחות חלקית, דבר המצביע על כך שניתן להשתמש בתרופה בודדת כדי לתקוף אסטמה במקור הגנטי שלה. תרופה כזו יכולה להיבדק בצורה מהימנה בעכברים, כך עולה מהמחקר שלהם.
"המטרה העיקרית של המחקר שלנו הייתה להדגים שאם אזורים לא מקודדים של DNA (מתיחות שלא מכילות גנים) נשמרו במינים המופרדים במיליוני שנים רבים, הם כנראה מבצעים פונקציות חיוניות", אמר ריצ'רד לוקסלי, MD, חוקר במכון הרפואי הווארד יוז ופרופסור לרפואה ומיקרוביולוגיה/אימונולוגיה ב-UCSF.
"אבל בבחירת אזור DNA שמווסת את הגנים של הציטוקינים IL-4, 5 ו-13, אנו מתמודדים עם גנים שמתבטאים באופן דרמטי באסטמה ובמחלות אלרגיות אחרות. הניסויים שלנו מראים שכל שלושת הגנים מוסדרים על ידי אותו אזור DNA שאינו מקודד, והפרעה לשליטה זו משפיעה על כל שלושת הגנים בבת אחת.על ידי חסימת הפעילות של אזור זה, עלינו להיות מסוגלים לחסום את הביטוי של כל שלושת הגנים."
תרופות רבות מתוכננות כעת כדי להפריע לפעילות של גנאי בודד או החלבון שמקודד על ידי הגן הזה, אבל פיתוח תרופה לטיפול במחלה הנגרמת על ידי לפחות שלושה גנים עשוי להיות הרבה יותר קשה, אמר לוקסלי. אזור הגנום השולט בביטוי של שלושת הגנים אטון עשוי להציע פתרון.
ההדגמה שהגנים האנושיים ל-IL-4, 5 ו-13 ניתנים לביטוי נאמנה בעכברים תחת תקנת ה-DNA של העכבר מתפרסמת בגיליון מאי של כתב העת Journal of Immunology. המחבר הראשי הוא די א. לייסי, MD, PhD, עמית מחקר במכון הרפואי הווארד יוז ב-UCSF; המחבר הבכיר הוא ריצ'רד לוקסלי. מדענים ב-LBL שיתפו פעולה במחקר ובמאמר.
הפרסום מגיע כמה שבועות לאחר שהצוות, בראשות מדעני ה-LBL, זיהה את מידת הדמיון הגבוהה בין קטעי ה-DNA של העכבר לאדם המווסתים את הביטוי של הגנים. ממצאים אלה פורסמו בגיליון ה-7 באפריל של כתב העת Science.
במהלך העשור האחרון צמח עיקרון רב עוצמה לפיו גנים המשותפים למינים רחוקים מבחינה אבולוציונית עשויים למלא תפקידים מרכזיים עבור האורגניזמים ועשויים לספק צוהר להבנת מנגנונים גנטיים בסיסיים. המחקר של צוות UCSF/LBL מרחיב את העיקרון הזה לחלקים שאינם גנים של הגנום.
"אם האבולוציה שימרה רצף במשך 70 עד 90 מיליון השנים מאז התפצלו עכברים ובני אדם, סביר להניח שיש לה פונקציה", אומרת הגנטיקאית קלי פרייזר, PhD, מדענית בכירה בחטיבת מדעי החיים של LBL, מחברת בכירה במאמר TheScience ו מחבר שותף במאמר האימונולוגיה. "בין אם תפקידו הוא לקבוע את המבנה של חלבון שמקודד על ידי גן או לווסת ביטוי גנטי, אנחנו אמורים להיות מסוגלים לזהות את הרצפים הללו באמצעות השוואות עכבר לאדם."
במחקר שדווח ב-Journal of Immunology, המדענים הכניסו את מקטע הכרומוזום האנושי 5q31 המכיל את הגנים של שלושת האינטרלוקינים האנושיים (Ils) לתוך הכרומוזום של עכבר הכולל את גרסאות המין הזה של הגנים הללו.
"למרבה הפלא", הם מדווחים, "אילי האדם הללו באו לידי ביטוי נאמנה בתאי CD4+ T in vitro ו-in vivo. נתונים אלה תומכים בקיומם של אלמנטים רגולטוריים שמורים ליד צביר הציטוקינים עצמו המאפשרים את ההפעלה ו/או הביטוי היציב של הגנים של הציטוקינים מסוג 2 בצורה ספציפית לתא ולשושלת."
זני העכברים הטרנסגניים שהתקבלו הראו התפתחות תקינה של מערכת הלימפה, דיווחו החוקרים. עם זאת, העכברים אכן פיתחו פחות תאים מייצרי mouseIL-4, מה שמרמז על תחרות בין הגנים של העכבר וה-Humancytokines לביטוי בעכברים המהונדסים.
העובדה שהכללת עותק אנושי "נוסף" של הגנים מצמצמת ביטוי אחד של עותקי העכבר מרמזת ללוקסלי ש"גורם מגביל קצב כלשהו סורק את מתיחות ה-DNA כדי למצוא את הגנים האלה."
"התקווה היא שמחקרים על מנגנון זה עשויים להנחות אסטרטגיות טיפוליות חדשות כדי להפסיק את הביטוי של גנים אלה הקשורים למחלות אלרגיות ואסטמה", אומר לוקסלי.
זיהומים על ידי תולעי קרס וטפילים אחרים מעוררים תגובה חזקה מציטוקינים Il-4 ו-IL-13, כותבים החוקרים. תולעי קרס הן טפיל עולמי מרכזי, המדביק כמעט מיליארד אנשים. התולעים בגודל חצי אינץ' בדרך כלל חודרות לתוך הגוף דרך רגליים יחפות ועושות את דרכן אל המעיים שם הן מתרבות. נקבה יכולה לייצר יותר מ-20,000 ביצים ביום. האינטרלוקינים מווסתים את התגובה החיסונית של המעי לתולעים, ומשלבים התכווצות שריר חלק, ייצור ריר והתקפה על ידי תאים חיסוניים שמובילים יחד לגירוש התולעים, מסביר לוקסלי.
תולעי מעיים מדביקות בעצם את כל התינוקות והילדים במדינות מתפתחות, אומר לוקסלי, וכמה מדענים מאמינים שסוג זה של תגובה חיסונית יכול להפוך לא נכון, כבר לא ממלא את התפקיד שהוא כנראה התפתח למלא, אלא מתמקד במקום בוירוסים ואלרגנים הנשאפים בדרכי הנשימה מסכת.
"העלייה הניכרת באסתמה במדינות מפותחות עשויה לייצג את המחיר שאנו משלמים עבור נעליים ובטון, אשר ביטלו את היעד הרגיל של הפתוגן ואת התזמון שבו סוג זה של תגובה חיסונית בדרך כלל הופכת למעי", אומר לוקסלי..
מחברים משותפים עם Lacy, Locksley ו-Frazer במאמר של Journal of Immunology, ומשתפי פעולה במחקר, הם Zhi-En Wang, MD, מומחה מחקר במכון הרפואי הווארד יוז (HHMI) ב-UCSF; קליפורד ג'יי מקארתור, מומחה מחקר ב-UCSF; דרק ג'יי סימולה, PhD, מדען מחקר ב-LBL; ואדוארד מ. רובין, MD, PhD, מדען בכיר ב-LBL.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות והמכון הרפואי הווארד יוז.
