2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
עמידות בפניצילין של החיידק הגורם לדלקת ריאות, הפנאומוקוק, היא בעיה בריאותית עולמית הולכת וגוברת. למרות ש- S. pneumoniae נחשבה פעם כרגישה לפניצילין באופן שגרתי, מאז אמצע שנות ה-80 שכיחות העמידות של אורגניזם זה לפניצילין וחומרים אנטי-מיקרוביאליים אחרים גדלה בארצות הברית וברחבי העולם. כעת, חוקרים מאוניברסיטת רוקפלר, המדווחים בגיליון 25 באפריל של Proceedings of the National Academy of Sciences, מראים שניתן לעצור עמידות על ידי השבתת זוג גנים האחראים לייצור מולקולות הנקראות מורופפטידים מסועפים, שנראה כי זמינותם חיוני לשרוד החיידק בנוכחות פניצילין.הממצא מצביע על כך שהפפטידים המסועפים עשויים להוות יעד תרופתי חדש למלחמה בחיידקים עמידים בפניצילין.
"אנחנו יודעים מזה זמן מה על הקשר בין המורופפטידים המסועפים - אלמנטים מבניים של דופן התא הפנאומוקוקלי - ועמידות בפניצילין בפנאומוקוק", אומר הסופר הבכיר אלכסנדר טומאש, Ph. D., פרופסור וראש המעבדה למיקרוביולוגיה ברוקפלר. "זיהינו כעת שני גנים שאחראים על יצירת המורופפטידים המסועפים הללו, והראינו לראשונה שעל ידי השבתת הגנים הללו נוכל להחזיר את העוצמה של פניצילין. זה פותח את הדלת לפיתוח תרופות חדשות שיפעלו בצורה סינרגטית עם פניצילין על ידי חסימת ייצור הפפטידים המסועפים."
S. דלקת ריאות מייצגת את הפתוגן המיקרוביאלי החשוב ביותר, הגורמת למספר זיהומים תכופים הנרכשים בקהילה, חלקם מסכני חיים. בארצות הברית לבדה, ס.לפי הערכות, דלקת ריאות גורמת לפחות 6,000 מקרים של דלקת קרום המוח, 50,000 מקרים של דלקות דם, חצי מיליון מקרים של דלקת ריאות וכמה מיליוני מקרים של דלקות אוזניים בילדות מדי שנה. שיעור התמותה השנתי העולמי ממחלות פנאומוקוק מוערך במיליון. איום רב עוצמה על קשישים, ילדים צעירים ואנשים עם מצבים רפואיים בסיסיים, כולל זיהום ב-HIV, זנים עמידים לתרופות של פנאומוקוק מתפשטים ממעונות יום לחדרי בית חולים, מה שמעורר את הדאגה של פקידי בריאות הציבור והרופאים מהכשל האפשרי. של טיפול אנטיביוטי נגד החיידקים העמידים.
במשך 20 השנים האחרונות, חוקרים מהמעבדה של תומאש חוקרים את הבסיס הביוכימי והגנטי של עמידות בפניצילין בפנאומוקוק. מנגנון העמידות בפניצילין בבידודים קליניים של פנאומוקוק זוהה לראשונה במעבדת Tomasz בשנת 1980. הוא וסטודנטית לתואר שני לשעבר סוניה זיגלבוים, Ph.ד', חקר זנים דרום אפריקאיים של פנאומוקוקים שהיו עמידים בפניצילין פי אלף יותר מכל זנים קודמים אחרים וגילה תכסיס חיידקי חדש. במקום לייצר אנזים שהרס את פניצילין - טקטיקה שנראתה בזנים עמידים של פתוגן חיידקי אחר, Staphylococcus aureus - הפניאומוקוקים הדרום אפריקאים בנו מחדש את חלבוני המטרה של האנטיביוטיקה, אנזימים הנקראים חלבונים קושרי פניצילין (PBPs).
עבודה בקו ייצור, PBPs ממלאים תפקיד חשוב בבניית דופן התא החיידקי, רשת מגן ללא הפרעה של מולקולות השומרת על שלמות התא. פניצילין מייצר את השפעתו ההרסנית על חיידקים על ידי ביטול PBPs ובכך מעכב סינתזה של דופן התא. מחקר יסודי על ידי החוקרים גילה כי ה-PBPs בפנאומוקוקים העמידים בפניצילין עברו שינויים עדינים בשרטוטי ה-DNA שלהם, והפחיתו את יכולתם של PBPs לקשור פניצילין, ובכך מספקים עמידות לפניצילין לחיידקים.
בשנת 1990, טומאש ועמית פוסט-דוקטורט לשעבר של רוקפלר, חוסה גרסיה-בוסטוס, Ph. D., גילו שהפנאומוקוקים העמידים לא רק שינו PBPs בעלי זיקה נמוכה, אלא שנראה שה-PBPs המשתנים בונים דופן תא חריג מבחינה כימית מועשר במורופפטידים המסועפים. בזני פנאומוקוק הרגישים לפניצילין, רוב המורופפטידים הם ליניאריים בצורתם. אבל בזנים עמידים בפניצילין, מורופפטידים "מסועפים"‹מה שנקראים בגלל נוכחותן של שתי חומצות אמינו נוספות, או סרין ואלאנין או שני אלנינים, המסתעפים מהפפטיד הראשי‹ נמצאים בשפע בדופן התא.
בעבודה החדשה, פיליפה וטומאש זיהו שני גנים, המכונים murM ו-murN, שפועלים ביחד ומעורבים בסינתזה של מורופפטידים בדופן התא המסועפת. שני הגנים פועלים במקביל במערכת גנטית הנקראת אופרון. הם הראו שאי-אקטיבציה של האופרון murMN בזנים עמידים בפניצילין גורמת להיעלמותם של המורופפטידים המסועפים מדופן התא וגם לאובדן מוחלט של עמידות בפניצילין.
"מחקרים אלה מראים שעמידות לפניצילין בפנמוקוקוס דורשת לא רק את השינויים ב-PBPs אלא גם גנים של murMN שלמים", אומר פיליפה.
איך בדיוק תורמים הגנים של murMN לביטוי של פניצילין עדיין לא ברור. מורופפטידים מסועפים עשויים להתחרות עם פניצילין על אתר ב-PBPs העמידים, או שהם עשויים לבצע איזו פונקציית איתות שטרם זוהתה בסינתזה של דופן התא או לתפוס אתרים אסטרטגיים בתוך דופן התא החשובים להמשך הצמיחה של חיידקים ב נוכחות של פניצילין.
תומאש ופיליפה חושבים שהסינתזה של מורופפטידים מסועפים היא יעד טוב לעיצוב תרופות אנטיבקטריאליות חדשות שיפעלו באופן סינרגטי עם פניצילין לטיפול במחלת פנאומוקוק עמידה. מעכבי סינתזה של מורופפטידים מסועפים עשויים גם להפחית את הארסיות של זיהומי פנאומוקוק. העיקרון של שימוש בשילוב של שתי תרופות כבר נמצא בשימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות מוצלחות ומשווק נרחב כמו Augmentin, שילוב של האנטיביוטיקה אמוקסיצילין וקלבולנט, המעכב בטא-לקטמאז, אנזים המשבית את הפניצילין.
