2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
21 באפריל, 2000 - חוקרים מצאו את הסיבה למוטציה גנטית שמחליפה את השעון הביולוגי של אוגר ליום של 20 שעות מהיום הרגיל של 24 שעות.
בגיליון ה-21 באפריל, 2000, של כתב העת Science, ג'וזף ס. טקאהאשי, חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז באוניברסיטת נורת'ווסטרן, ועמיתיו מדווחים שהם זיהו את האנזים המקודד על ידי גן הטאו, המוטציה הצירקדית הבודדת הראשונה שהתגלתה ביונקים. בשנת 1988, חוקרים תיארו לראשונה את גן הטאו באוגרים סוריים שהציגו שעון ביולוגי קצר מהרגיל.
"המוטנט טאו, ניתן לטעון, היה אחד המודלים המשמעותיים ביותר של בעלי חיים גנטיים לחקר המקצבים הצירקדיים ביונקים", אמר טקהאשי. זיהוי הגורם למוטציית הטאו מציע לחוקרים כלי חדש להבנת שעונים ביולוגיים בבני אדם, כמו גם יעד פוטנציאלי לתרופות השולטות בשעון הביולוגי.
"עם השיבוט של טאו, אספקת המוטנטים של שעון יונקים מוצתה לעת עתה, אבל אין ספק שרבים מהמרכיבים הקריטיים של שעוני בעלי חיים זוהו", כותב מייקל וו. יאנג מ-The אוניברסיטת רוקפלר במאמר מערכת המופיע באותו גיליון של Science.
רוב השעונים הביולוגיים פועלים על מחזור של 24 שעות, או צירקדיאן (במלטינית "בערך יום"), השולט בתפקודים כגון שינה ויקיצה, מנוחה ופעילות, מאזן נוזלים, טמפרטורת גוף, תפוקת לב, צריכת חמצן והפרשת בלוטות אנדוקריניות.אצל יונקים, המרכיבים העיקריים של השעון הצירקדי נמצאים בתאים במוח. בתוך תאים אלה, המרכיבים המולקולריים של השעון "מתגלגלים" מדי יום על ידי השפעות האור וגירויים אחרים.
טקאהאשי ועמיתיו בצפון-מערב, פיליפ ל. לאורי, קזוהירו שימומורה, מרינה פ. אנטו' ופיטר זמנידס, עם שין ימאזאקי ומייקל מנקר באוניברסיטת וירג'יניה, ומרטין ר. ראלף באוניברסיטת טורונטו, השתמשו בטכניקות גנטיות וביוכימיות כדי למצוא את האנזים שהשתנה על ידי מוטציית הטאו.
"הגילוי של מוטציית הטאו על ידי ראלף ומנאקר לפני יותר מעשור הייתה חשובה ביותר מכיוון שזו הייתה המוטציה הראשונה שהוכחה כמשנה את הקצב הצירקדי ביונק", אמר טקהאשי. "הבעיה העיקרית בזיהוי הגן שעומד בבסיס המוטציה הזו הייתה שהוא נמצא באוגרים סוריים, שלא נמנו עם מודל האורגניזמים שבהם התייחסו בפרויקט הגנום האנושי". לפיכך, אמר Takahashi, נתונים גנטיים וטכניקות אנליטיות הזמינות למחקרים על עכברים ובני אדם לא היו זמינים למחקרי אוגרים.
כדי להתגבר על המכשולים הללו, טקהאשי ועמיתיו ביקשו תחילה לזהות זן אוגר סורי מסוג פרא, שהיה שונה גנטית מכל האוגרים הסורים האחרים בשבי. אוגרים סורים בשבי הם צאצאים של אוגרים שנלכדו במקור ב-1929.
ברגע שהם מצאו זן אוגר מסוג פרא מלכידה שנייה שנעשתה ב-1971, הם השתמשו בשיטת חיסור גנטית שנקראת ניתוח הבדל ייצוגי מכוון גנטי כדי לבצע השוואות מפורטות של הגנים של שני הזנים של אוגרים וצאצאים. נבע מהצלבות בין שני הזנים.
השוואות כאלה אפשרו לחוקרים לזהות מקטעים ספציפיים של DNA הקשורים ללוקוס הטאו. בעזרת שברי DNA אלה בודדו המדענים מאוספים של גנים של אוגרים רצפי DNA גדולים יותר שהם השוו לגנים של עכברים וגנים אנושיים. השוואות אלו הראו שהגן טאו של האוגר מקודד ל-CKIe (casein kinase I epsilon) - סוג של אנזים שמעולם לא היה קשור קודם לכן למנגנון של השעון הצירקדי של היונקים.
למרבה העניין, מייקל וו. יאנג ועמיתיו באוניברסיטת רוקפלר מצאו שהמוטציה הדו-פעמית של תסיסנית הצירקדית מקודדת גם על ידי קזאין קינאז I הדומה ביותר לצורת האפסילון של CKI יונקים.
"התוצאות שלנו, הן מניתוח קישור גנטי והן מניתוח מולקולרי של המוטציה הגנטית הספציפית, מספקות ראיה חותכת לכך ש-CKIe הוא מרכיב של השעון הצירקדי של יונקים", אמר טאקאהאשי.
החוקרים יצאו לגלות כיצד החלפות חומצות אמינו בודדות ב-CKIe יכולות לקצר את הקצב הצירקדי. הם גילו ששינויים מבניים עדינים שהוכנסו על ידי חומצת האמינו המוחלפת שינו את יכולתו של האנזים לתפקד כמתג ביוכימי. המוטציה הפכה את האנזים לאט יותר בהחלפת חלבונים המיוצרים על ידי גן מפתח לקצב צירקדי, הנקרא PERIOD, אמר טקאהאשי. העלייה והירידה הקבועות ברמות של חלבונים circadian אלה שולטת באורך כל מחזור של השעון הביולוגי.השינוי ב-CKIe משנה למעשה את הקצב הצירקדי של החיות מ-24 ל-20 שעות.
לפי טאקאהאשי, גילוי תפקידו של הגן CKIe במקצבים הצירקדיים מציע הזדמנות חסרת תקדים לפיתוח תרופות לשליטה בשעון הביולוגי בבני אדם.
"אנחנו יודעים כעת שיש תשעה גנים השולטים במקצבים הצירקדיים, שמונה מהם מקודדים עבור גורמי שעתוק DNA או מווסתי שעתוק. CKIe הוא הגן היחיד שמקודד לאנזים, שקל הרבה יותר להשתמש בו בתור מטרת סמים. תרופות כאלה עשויות להעלות על הדעת את השעון הביולוגי של אדם, ולאפשר לאותו אדם להסתגל בקלות רבה יותר ללוחות הזמנים המשתנים עקב נסיעות או עבודה במשמרות, למשל."
ספקולטיבי יותר, אמר טקהאשי, הוא הרעיון שניתן להשתמש בתרופות השולטות במקצבי היממה כדי לטפל בהפרעה רגשית עונתית - דיכאון שנגרם מפחות אור טבעי בחורף - או בהפרעות פסיכיאטריות כגון מאניה דיפרסיה להיות קשור להפרעות שינה.
"הגילוי של CKIe יאפשר לנו גם ללמוד את המאפיינים הקינטיים של מערכת המקצב הצירקדי", הוסיף טקאהאשי. "כרגע, אנחנו יכולים לצייר דיאגרמות נחמדות אלה של איך המערכת פועלת, אבל עדיין אין לנו שום תחושה של קצבי התהליך. עכשיו יש לנו CKIe כאנזים מווסת מטרה שנוכל ללמוד עוד יותר כדי ללמוד מה עושה השעון הולך מהר יותר או לאט יותר אצל יונקים."
