2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
15 באפריל, 2000 - שימוש בטכנולוגיית genechip - כלי רב עוצמה לניתוח דפוסי הביטוי של אלפי גנים בו זמנית - חוקרים זיהו מספר גנים המווסתים באופן ספציפי על ידי ההורמון לפטין.
לפטין מיוצר על ידי רקמת שומן ומופרש לזרם הדם, שם הוא עובר למוח ולרקמות אחרות, וגורם לאיבוד שומן ולירידה בתיאבון. זיהוי גנים המווסתים על ידי לפטין ישפר את הידע כיצד לפטין גורם להשפעותיו על משקל ותיאבון, וייתכן גם להציע יעדים חדשים לתרופות שנועדו לעורר ירידה במשקל.
מאז גילוי הלפטין ב-1994, רבים קיוו שההורמון יהיה טיפול מבטיח לירידה במשקל לבני אדם.מחקרים על השפעות הורדת המשקל של ההורמון בבני אדם נמצאים בעיצומם, אך לחוקרים יש עוד דרך לעבור לפני שהם יבינו במלואם כיצד ההורמון משפיע על המוח ועל רקמות אחרות.
בניסויים המתוארים בגיליון ה-15 באפריל 2000 של כתב העת Genes & Development, ג'פרי מ. פרידמן, חוקר HHMI באוניברסיטת רוקפלר, ועמיתיו לרוקפלר, אלכסנדר סוקאס, פול כהן וניקולס ד. סוצ'י. שהם מתחילים לחקור את התוכנית הגנטית המתוזמרת על ידי לפטין כדי לגרום לירידה במשקל.
"ידענו שחיה שקיבלה לפטין אוכלת פחות ומאבדת שומן", אמר פרידמן. "ובעוד שהגבלת צריכת המזון גורמת גם לירידה במשקל, הייתה לנו סיבה להאמין ששתי התגובות לירידה במשקל שונות מאוד". לדוגמה, אמר פרידמן, לפטין גורם לירידה במשקל של מאגרי שומן בלבד, בעוד שהגבלת מזון גוזלת מהגוף גם את השומן וגם מהשריר. כמו כן, לדבריו, אדם או בעל חיים מוגבלים בתזונה מפצים על ירידה בצריכת הקלוריות על ידי הפחתת ההוצאה האנרגטית, בעוד שטיפול בלפטין אינו מראה השפעה גוזלת אנרגיה כזו.אולם עד עכשיו איש לא חקר את הבסיס המולקולרי של הבדלים כאלה בפירוט, אמר פרידמן.
בחקרו עכברים נורמליים וזן מוטנטי שאינו יכול לייצר לפטין, החוקרים חיפשו הבדלים בדפוסי ביטוי גנים הקשורים למתן לפטין או להגבלה קלורית.
לאחר מתן לפטין או הגבלת צריכת מזון בשתי קבוצות העכברים, החוקרים ניתחו את ביטוי הגנים בעכברים על ידי מיצוי RNA שליח מתאי השומן שלהם. רמות RNA שליח משקפות את רמות הביטוי של גנים שונים. הם יישמו את האוספים הללו של RNA שליח על סדרה של "מיקרו-מערכי אוליגונוקלאוטידים", הידועים בכינויים גני-צ'יפים. כל סוג של RNA שליח "מצא" ונדבק לגן המתאים לו על השבב. מולקולות אינדיקטור חשפו את רמת ה-RNA הקיים, והראו את רמות הביטוי של מאות גנים הקשורים לרקמות שומן.
לנתח נתונים מניסויים רבים כאלה עם העכברים, המדענים הצליחו לקבץ את הגנים המובעים לאשכולות שנראו מתנהגים באופן דומה - גדלים או יורדים בביטוי במקביל - כאשר העכברים היו נתונים למשטרי לפטין שונים. טיפול או הגבלת מזון.
"הצלחנו למצוא לפחות חצי תריסר מקבצים נפרדים של גנים שהיו מווסתים במיוחד על ידי לפטין ושלא היו מווסתים באותו אופן על ידי הגבלת מזון", אמר פרידמן. "אז, לפטין עושה הרבה יותר מסתם מוביל להגבלת צריכת מזון."
הגילוי של גנים אלה המווסתים ללפטין מציע הצצה למנגנון המטבולי המורכב הנשלט על ידי הלפטין.
"אנחנו מסיקים שלכל אחד מצבירי הגנים שמתנהגים באופן דומה בתגובה ללפטין ושיש אלמנט רגולטורי מאחד", אמר פרידמן.
למעשה, הוא אמר, הקבוצה שלו חשפה ראיות בדיוק לאלמנט רגולטורי כזה- ממצא שצביר אחד של גנים מווסת על ידי חלבון בשם SREBP-1, המווסת רבים מהגנים השולטים בסינתזה של חומצות שומן.
"ממצא זה אומר לנו שכעת אנו צריכים לחקור כיצד לפטין משנה את ההשפעות של SREBP-1", אמר פרידמן."זה גם מעין הוכחה לעיקרון, המצביע על כך שיש מנגנונים חשובים אחרים המווסתים את הגנים בצבירים האחרים המווסתים ללפטין."
"עכשיו אנחנו יכולים לעקוב כדי לנסות לחבר את המרכיבים הרגולטוריים השונים של התגובות האלה הקשורות ללפטין", הוא אמר.
הממצאים החדשים פותחים גם מסלול מבטיח להבנת המורכבות של השפעות הלפטין על רקמות גוף שונות, אמר פרידמן. למרות שהחוקרים יודעים שלפטין מיוצר על ידי תאי שומן ומדכא תיאבון על ידי השפעה על ההיפותלמוס, ההורמון עשוי גם לעורר שינויים מטבוליים בשומן וברקמות אחרות. ללמוד כיצד שינויים בוויסות הגנים מובילים להשפעות אלו היא מטרה של מחקרים עתידיים במעבדתו של פרידמן.
"אנו יכולים להתחיל לחקור מהיכן מגיעים האותות הרגולטוריים הללו על-ידי ביטול ספציפי של קולטני לפטין ברקמות שונות - כמו המוח או הכבד או אפילו בשומן עצמו - ולחקור את ההשפעות הנובעות מכך על ביטוי גנים, " הוא אמר.
בסך הכל, אמר פרידמן, דרושה הבנה טובה יותר של המנגנון הקשור ללפטין אם ההורמון יהפוך אי פעם לבסיס לטיפול קליני בהשמנת יתר בבני אדם.
"המחקרים האלה מבהירים שלפטין מייצר מערך מאוד מסובך של השפעות על הגוף, ויש לנו עוד הרבה מה ללמוד עליהם", אמר.
