2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
BERKELEY - מדען מאוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, מאתגר את אחד העקרונות המרכזיים של חקר הסרטן, שסרטן נובע מסדרה מקרית של מוטציות גנטיות שמניעות תא לצמיחה פראית ובלתי מבוקרת.
ביולוג מולקולרי פיטר דוסברג, הידוע יותר בטענתו שנגיף הכשל החיסוני האנושי אינו הגורם לאיידס, טוען שמוטציה אינה הגורם לסרטן. במקום זאת, הוא אומר, סרטן נובע מהפרעה במספר התקין של הכרומוזומים בתא, בעיקר שכפול של כרומוזום אחד או יותר.
נקרא אנאופלואידיה, סוג זה של חריגה כרומוזומלית נמצא כמעט בכל סרטן מוצק שנחקר עד כה, אבל תמיד נחשב לתופעת לוואי של סרטן, לא הגורם עצמו.
במאמר בעל ביקורת עמיתים בגיליון ה-28 במרץ של כתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences, דוסברג ועמיתיו באוניברסיטת ברקלי טוענים במקום זאת כי אנופלואידיה היא הגורם העיקרי לסרטן ומסבירה היבטים רבים של סרטן שתיאוריית המוטציה הגנטית לא יכולה.
במשך כ-25 שנה, דוסברג הצביע על בעיות עם תיאוריית המוטציות הגנטיות של סרטן. כעת, כשהתיאוריה הפכה כמעט לדוגמה, הוא מגביר את הביקורת שלו וזוכה לתמיכה ממספר רב של מדענים אחרים
"פיטר לא ייתן לשדה לעמוד במקום, וזה חשוב ביותר", אמר אייברי א. סנדברג, העורך הראשי של כתב העת Cancer Genetics and Cytogenetics. "ברגע שמדענים חושבים על תיאוריה אחת כתיאוריה דה פקטו, אנחנו בבעיה גדולה."
אם דואסברג צודק, זה יפיל תיאוריה ששלטה בחשיבה ב-15 השנים האחרונות, המנחה מחקר ומכתיב כיצד רופאים מזהים ומונעים סרטן. תחום אחד שירגיש את ההשפעה הוא בדיקת סרטן.
"במקום לחפש מוטציות בתאי ביופסיה, עלינו לחפש אנאופלואידיה כסימן לסרטן מוקדם", אמר דוסברג, פרופסור לביולוגיה מולקולרית ותאית.
קבוצה של רופאים באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו בודקת כעת סוג של סרטן עור הנקרא מלנומה על ידי חיפוש אחר חריגות כרומוזומליות בתאי העור.
Duesberg אמר שהבעיה העיקרית עם תיאוריית המוטציות של סרטן היא שאף אחד לא הפך בהצלחה תא אנושי נורמלי לתא סרטני על ידי החדרת גנים שעברו מוטציה. הדגמה כזו תוכיח באופן סופי שמוטציות גורמות לסרטן.
"אף אחד לא מצא, אפילו פעם אחת, שילוב של גנים מסרטן כלשהו שכאשר מוחדר לתאים נורמליים הופך אותם לתאים סרטניים", אמר.
הוא מוצא פגם מיוחד בדו"ח בשנה שעברה בכתב העת Nature מאת רוברט ויינברג ואחרים ממכון Whitehead של MIT, שבו טענו המחברים שהם השיגו בדיוק את זה. הם לקחו תאים אנושיים נורמליים והחדירו שני גנים גורמי סרטן, הנקראים אונקוגנים, בתוספת גן נוסף שגורם לתאים לגדול ללא מעצורים, ויצר תאים סרטניים. זה הראה, הם כתבו, שהמוטציות הגנטיות הללו "מספיקות ליצירת תא גידול אנושי."
לא כך, אומר דוסברג. הוא ביקש מווינברג דגימות של תאי הסרטן וגילה שלכולם היו גם שינויים מספריים בכרומוזומים, או אנאופלואידיה.
"הסיבה הייתה יכולה להיות אנאופלואידיה או מוטציה גנטית", הוא אמר.
טיעון נוסף נגד השערת המוטציה הגנטית, אמר דוסברג, הוא שכמעט מחצית מכל הכימיקלים הגורמים לסרטן אינם גורמים למוטציות כלל. אסבסט, ארסן, הורמונים מסוימים, אורטאן, ניקל ופחמימנים ארומטיים פוליציקליים, כולם ידועים כגורמים לסרטן בבני אדם, אך אף אחד מהם אינו מוטגן.
"השערת המוטציה חוזה שכל החומרים המסרטנים הם מוטגנים", אמר. "עם זאת מחצית מכל החומרים המסרטנים אינם מוטגנים, אז איך הם גורמים לסרטן?"
בנוסף, טוען דוסברג, אם מוטציות גנטיות גורמות לסרטן, הסרטן אמור להופיע מיד לאחר מוטציה. במקום זאת, סרטן מופיע עשרות שנים לאחר חשיפה לחומר מסרטן.
"סימן היכר של חומרים מסרטנים הוא שיש להם תקופת חביון ארוכה מאוד", אמר. "מדענים טוענים שזה בגלל שסרטן הוא תופעה אפיגנטית רב-שלבית, אבל זה בדיוק מתאר אנאופלואידיה."
טיעון מרכזי לאנופלואידיה על רקע מוטציה גנטית, אומר דוסברג, הוא שההפרעה התאית הנגרמת עקב כמות גדולה מדי של עותקים של כרומוזום שלם היא הרבה יותר גדולה ממה שצפוי מקומץ גנים שעברו מוטציה, וסביר הרבה יותר. להשפיע על התהליכים הסלולריים הרבים הידועים כמעורפלים בתאי סרטן.
"מה סביר יותר לגרום לסרטן", שאל עמיתו ומחברו של דוסברג, דיוויד רסניק, מדען אורח במעבדתו, "העשרות או מאות הגנים שדפקו על ידי אנופלואידיה, או מספר הגנים שנדפקו על ידי כמה מוטציות גנטיות?"
עדויות ניסויות שניתחו על ידי Rasnick וDuesberg ודווחו בשנה שעברה מראות שתאי סרטן מפגינים ייצור יתר ותת ייצור מסיבי של מספר רב של חלבונים. הם מצאו אלפי חלבונים שביטוים הוכפל בתאי סרטן.
"זה לא מספר קטן של גנים שיש להם עלייה גדולה בביטוי, אלא מספר גדול עם עלייה קטנה בביטוי שהופך תא נורמלי לתא סרטני", אמר רסניק.
התמיכה מגיעה ממספר מדענים, כולל Athel Cornish-Bowden, מנהלת המחקר ב-CNRS Institut Fédératif de Recherche במרסיי, צרפת. במאמר ניתוח ביולי 1999 בכתב העת Nature Biotechnology הוא כתב, "לא רק שהקשר בין אנאופלואידיה לסרטן קרוב כל כך שהוא כמעט מדויק, אלא שההשפעה המטבולית החזויה של ביטוי יתר של קבוצה גדולה ושרירותית של גנים היא פשוט. קריסת הרגולציה הרגילה שנראית בסרטן.שינוי של פעילות אנזים אחד בלבד יוצר השפעה רבה לעתים רחוקות, אבל שינוי בו-זמני בפעילויות רבות יכול להכריע את הבקרות הרגילות."
בשנת 1998, עורך המדע של Nature Biotechnology, הארווי ביאלי, ציין שהגידולים המוצקים היחידים - מה שנקרא כדי להבדיל ביניהם מלוקמיה וסרטן דומים של מערכת החיסון - שתאים מכילים מספר נורמלי של כרומוזומים הם אלה נדירים מאוד שנגרמו על ידי רטרו-וירוסים. אחרת, לכ-5,000 גידולים מוצקים ידועים יש הפרעות בכרומוזומים.
Bialy הגיע למסקנה שבתיאוריה חדשה ודינמית של הגנום, "האונקוכרומוזום עשוי לבוא להחליף את האונקוגן כמוקד הניסוי העיקרי."
לפי סנדברג, "יש הרבה מה לומר על התיאוריה של פיטר. אף אחד לא הפריך אותה, ומאז שהוצעה תיאוריית המוטציות הגנטיות לפני 15 שנה, אנשים מצאו הרבה יוצאי דופן.
"אני צופה ששתי התיאוריות יתבררו כנכונות, מכיוון שסרטן יימצא כתוצאה ממספר מסלולים."
לפי התרחיש של דוסברג, חומרים מסרטנים חודרים לתאים ומשבשים את מנגנון הציר שגורר את הכרומוזומים במהלך חלוקת התא. בדיוק כפי שכבלים לא מאוזנים מסובבים את צורתו של גשר תלוי, כך צירים לא מאוזנים מתפתלים ומפרידים בצורה לא נכונה כרומוזומים במהלך מיטוזה, מה שגורם לשכפול ואובדן של כרומוזומים שלמים. הנזק שעלול לגרום לשכפול מעיד על ידי מחלות כמו תסמונת דאון, שבהן לתאים יש שלושה ולא שני עותקים של כרומוזום 21. מחלה זו מאופיינת בבעיות התפתחותיות חמורות ופיגור, בתוספת בעיות מטבוליות רבות, סיכון מוגבר פי 100 של לוקמיה, סטריליות ותוחלת חיים ממוצעת של 30 שנה בלבד.
השיבושים בכרומוזומים של תאים אנופלואידים רק מחמירים בדורות הבאים של התאים. למרבה המזל, אמר דוסברג, רוב התאים האלה מתים, מה שאומר שסרטן הוא נדיר. עם זאת, מדי פעם החריגות בכרומוזומים ייצרו תא ששורד טוב יותר מהתא הרגיל, והוא יגדל לסרטן.
תרחיש כזה, שלא דומה לאבולוציה של מין חדש, מסביר את ההתפתחות האיטית של רוב סוגי הסרטן, אמר דוסברג. אבולוציה טבעית של מין חדש מבוססת גם על שונות במספר הכרומוזומים, הוא ציין.
Duesberg ועמיתיו ערכו מספר ניסויים שיצרו תמיכה בתיאוריית הסרטן האנאופלואידית שלו. בין אלה יש בדיקות של חומרים מסרטנים לא מוטגנים שמראים שרובם אכן גורמים לאנופלואידיה, למרות שהם אינם יוצרים מוטציות גנטיות.
בעיה אחת, לטענתו, היא שסוכנויות המימון מסרבות לממן ניסויים באזור. מתוך 13 הצעות שDuesberg שלח לסוכנויות מימון פדרליות, מדינתיות ומקומיות, אף אחת לא אושרה. אף על פי כן, הוא ממשיך לבנות תמיכה בתיאוריה האנופלואידית של סרטן.
"זהו מושג ישן שזנח מוקדם מדי", הוא אמר, וציין כי מדענים לפני 50 שנה שקלו ברצינות אנאופלואידיה כגורם אפשרי לסרטן.
"היום, אנופלואידיה לא נמצאת בספרי הלימוד, היא לא ברפרטואר המדעי", אמר דוסברג. "לפני שנתיים, אפילו כמה מעמיתיי בברקלי לא ידעו על אנאופלואידיה. עכשיו הם יודעים."
