2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
חוקרים מאוניברסיטת רוקפלר, בשיתוף עם Genentech, Inc., גילו תגלית מפתיעה לגבי המנגנון שבו שני נוגדנים קליניים בשימוש כיום נלחמים בגידולים. לממצא, שדווח בגיליון אפריל של Nature Medicine, יש השלכות מיידיות על הגדלת העוצמה של סוג שלם של תרופות לסרטן הקיימות כעת בשוק ועל פיתוח תרופות יעילות יותר בעתיד.
"לכך אמורה להיות השפעה משמעותית על אימונותרפיה לסרטן", אומר הסופר הבכיר ג'פרי V. Ravetch, M. D., Ph. D., תרזה ויוג'ין M. Lang פרופסור וראש מעבדת לאונרד וגנר לגנטיקה מולקולרית ואימונולוגיה ברוקפלר. "ישנם יותר מ-20 נוגדנים נוספים שנמצאים בשלבים שונים של ניסויים קליניים, והממצא הזה מראה דרך להפוך אותם להרבה יותר יעילים."
המדענים גילו ששני נוגדנים נגד גידולים, Herceptin ו-Rituxan, פועלים על ידי רתימת מערכת החיסון והכוונה להרוג תאי גידול. הנוגדנים מתחברים למערכת החיסון על ידי חיבור של זוגות קולטנים על פני השטח של תאי חיסון מסוימים. אחד מהקולטנים הללו פועל כמתג "מופעל" להפעלת תגובה חיסונית, בעוד שהשני פועל כמתג "כבוי" כדי להחזיק את המערכת החיסונית בשליטה ולמנוע ממנה לתקוף את הגוף.
יעילים כמו Herceptin ו-Rituxan, החוקרים גילו שהסרה או השבתה של מתג ה"כיבוי" עשויה להפוך נוגדן חזק פי כמה מבעבר. Ravetch אומר שהטכנולוגיה לעשות זאת בהישג יד.
"מדהים ללמוד שהנוגדנים האלה לא עובדים כמו שכולם הניחו", אומר Ravetch. "עכשיו, כשאנחנו מזהים את המנגנון הזה in vivo, אנחנו אמורים להיות מסוגלים לתמרן אותו ליעילות רבה."
נוגדנים הם ההגנה של הטבע מפני פולשים זרים. מולקולות נוגדנים מורכבות משני מקטעים עיקריים: אזור משתנה, שהוא מאוד ספציפי על מנת לזהות כל צורה זרה‹או פתוגן‹שהוא עשוי להיתקל בו; ותחום Fc, שמצמיד את הנוגדן לתאי דם לבנים מסוימים, הנקראים תאי אפקטור, ומתחיל תגובה חיסונית.
השיטה המקובלת לפיתוח נוגדנים למלחמה בגידולים כללה התמקדות במגע בין האזור המשתנה לתא הגידול. במשך שנים קיוו מדענים שמולקולות ביולוגיות הנקראות נוגדנים חד שבטיים יוכלו לשמש כתרופות טיפוליות כדי לספק פעולה אנטי-גידולית ספציפית בגוף האדם. בשנת 1997, ה-Rituxan של Genentech, תרופה למלחמה בלימפומות, הפכה לנוגדן החד שבטי הראשון שאושר על ידי ה-U.ש' מנהל המזון והתרופות לטיפול בסרטן. בשנת 1998, ה-FDA אישר את ה-Herceptin של Genentech כנוגדן החד שבטי הראשון לטיפול בסרטן השד.
מדענים חשבו שהמפתח של נוגדנים חד שבטיים להצלחה הוא היצמדות לתא הגידול ושיבוש תפקודים חיוניים המאפשרים לגידול לגדול ולהתחלק. חוקרים ביססו את התיאוריה הזו על מחקרים בתרבית תאים, והיא הנחתה את גישתם לפיתוח טיפולים חדשים. לדוגמה, נוגדני ה-Herceptin נועדו לעכב את צמיחת גידולי השד על ידי חסימת מולקולות הנקראות קולטני HER2 החותכות את פני השטח של תאים סרטניים. כ-20 עד 30 אחוז ממקרי סרטן השד קשורים למוטציה בגן HER2, שנחשב כממריץ צמיחת תאי סרטן.
עם זאת, חוקרי רוקפלר גילו שהנוגדנים המשמשים בהרצפטין וריטוקסן פועלים בצורה שונה בעכברים, וככל הנראה גם בבני אדם. יעילותם של הנוגדנים נקבעת לא כל כך על ידי האינטראקציה שלהם עם תאי הגידול, אלא על ידי חיבורם של קולטני Fc על פני השטח של תאי חיסון שמתגרים לפעולה.אם הנוגדנים לא יתקשרו עם קולטני Fc אלה, התגובה החיסונית לא תופעל.
"ממצא זה משנה את האופן שבו ניגש לפיתוח נוגדנים", אומר Ravetch. "ההנחה המנחה את הטיפול נגד גידולים הייתה שישנן מולקולות ספציפיות הדרושות לצמיחת תאי גידול, ואם אתה רוצה לעצור את הגידול אתה בהחלט צריך למקד את המולקולות האלה. עכשיו אנחנו לומדים איך הנוגדן נקשר לתא הגידול עשוי להיות הרבה פחות חשוב מהאינטראקציה שלו עם קולטני Fc. זה מעביר את הפוקוס שלנו לקצה השני של הנוגדן."
הקולטנים האלה מגיבים לנוגדן בזוגות, בדומה למתג שמפעיל או מכבה את התגובה החיסונית: קולטן אחד מפעיל תגובה חיסונית ואחר מעכב אותה. כאשר נוגדן נתקל בתא גידול ומחבר תא משפיע דרך חלק ה-Fc שלו, הוא באמת יוצר אינטראקציה עם זוגות הקולטנים הללו. Ravetch ועמיתיו גילו שמערכת קולטני Fc פועלת על ידי שמירה על איזון עדין בין הזוגות הללו - מתגי ה"הפעלה" וה"כבוי" של התגובה החיסונית.האיזון עשוי להיות מוטה, אבל הכוחות המתנגשים בודקים זה את זה במידה רבה כך שהתגובה הכוללת תהיה מינימלית.
במחקר Nature Medicine, החוקרים גילו שחסימת מתג ה"כיבוי" בעכברים משחררת את מלוא הכוח של מערכת החיסון, ולפתע הופכת את הנוגדן לעוצמתי פי כמה ממה שהיה קודם לכן. המדענים הדגימו השפעה זו בצורה דרמטית עם מחקרים על עכברים מהונדסים גנטית. הם נתנו נוגדן ניסיוני לעכברים עם גידולי ריאות והפחיתו את הגידולים בפקטור של שלושה עד חמישה. בעכברים שהשתנו כך שחסרו קולטני מתג "הדלקה" בתאי האפקטור שלהם, לנוגדן לא הייתה השפעה כלל על הגידולים. אבל כשהסירו את מתג ה"כיבוי" מהעכבר, אותו נוגדן היה למעשה חזק פי 100. למרות שההשפעה של רוב הנוגדנים עשויה להיות לא בעוצמה כזו, אותו עיקרון חל.
החוקרים מאמינים שזה נכון לגבי גידולים אנושיים ונוגדנים אנושיים."אנחנו חושבים שיהיו כמה חריגים לכלל, אבל רוב הנוגדנים שבדקנו עד כה פועלים כך", אומר Ravetch. "נראה שכולם מתכנסים למנגנון פעולה משותף, שהוא רתימת המערכת החיסונית. היעד המכריע לתרופות עשוי להיות פשוט יותר ממה שהאמנו."
היישומים, למרות שהם חזקים, צריכים להיות בטוחים גם בגלל הספציפיות של התרופות למטרות הגידול שלהן. שינוי התרופה או תא המשפיע כדי להפוך אותו לעוצמתי יותר לא אמור לגרום למערכת החיסון להשתולל ללא שליטה מכיוון שהתגובה המוגברת ממוקדת במיוחד לתאי גידול ולא לתאים תמימים בגוף המטופל.
Ravetch מציין שההטבות מהגילוי צריכות להגיע במהירות מכיוון שאין שום תעלומה לגבי היכן יש ליישם אותן לראשונה. ניתן להתאים את הנוגדנים הקליניים על ידי שינוי חומצות אמינו מסוימות בתחום ה-Fc אשר ממזערות את האינטראקציה עם קולטני ה-Fc המעכבים על תאי אפקטור."במקום להתחיל מאפס ולהמתין עד 10 שנים לפני שהטיפולים יהיו זמינים, חוקרי תרופות יכולים לשנות תרופות שכבר נמצאות בצנרת הפיתוח", הוא אומר. "זה עשוי לייצג את הגל הבא של תרופות יעילות באמת לסרטן."
המחברים המשותפים של Ravetch הם רפאל א. קליינס, M. D., Ph. D., ו-Terri L. Towers, Ph. D., מ-Rockefeller ולאונרד G. Presta, Ph. D., מ-Genentech. המחקר מומן בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות והמכון לחקר הסרטן ועל ידי Genentech.
רוקפלר התחיל בשנת 1901 כמכון רוקפלר למחקר רפואי, מרכז המחקר הביו-רפואי הראשון בארה"ב. לאוניברסיטה יש קשרים עם 20 חתני פרס נובל, כולל גינטר בלובל, זוכה פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 1999. מדענים ברוקפלר מצאו ממצאים משמעותיים בתחומי הסרטן והאימונולוגיה, כולל הגילוי שנגיף יכול לגרום לסרטן, בירור המבנה הכימי השלם הראשון של נוגדנים והממצא שלבני אדם יש חסינות טבעית לגידולים.נשיא האוניברסיטה ארנולד ג'יי לוין, Ph. D., גילה את הגן p53, המוטציה השכיחה ביותר בסרטן אנושי.
