2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
Cold Spring Harbor, ניו יורק - חוקרים במעבדת Cold Spring Harbor חשפו חוליה חדשה ומשמעותית בשרשרת האירועים המולקולרית שנחשבת ביסוד הלמידה והזיכרון. על ידי שימוש בשיטה אלקטרו-פיזיולוגית חדשה למדידת פעילות סינפטית, רוברטו מלינוב ועמיתיו הוכיחו כי חיזוק קשרי תאי עצב במוח - על פי האמונה מתרחש במהלך למידה וגיבוש זיכרון - יכול להיות מוסבר במידה רבה על ידי תנועה של חלבונים הנקראים קולטני AMPA לתוך סינפסות.המדענים מתארים את תפקידם של שני חלבונים אחרים, אחד (חלבון קינאז) שידוע בעבר כקריטי לחיזוק סינפטי בתיווך קולטן AMPA, ואחר (הקישור החדש) שקיומו מושפע מאוד מהממצאים האחרונים. המחקר מדווח בגיליון 23 במרץ של Science.
מושב אחד של למידה וזיכרון במוח הוא אזור עמוק בתוך קליפת המוח הנקרא ההיפוקמפוס. מלינוב ועמיתיו חוקרים כיצד נוירונים בהיפוקמפוס של חולדות מגיבים לגירוי חשמלי כמו זה שמתרחש במהלך למידה. בפרט, הם חוקרים את המנגנונים המעורבים בפוטנציה ארוכת טווח (LTP), החיזוק הסינפטי שמאמינים כי הוא כוח למידה וגיבוש זיכרון.
באחד משני מחקרים שפרסמו ב-Science בשנה שעברה, Malinow ועמיתיו דיווחו כיצד התפלגות קולטני AMPA בתוך דנדריטים משתנה עם השראת LTP (דנדריטים הם זרועות הענפים של נוירונים שמקבלות תשומות סינפטיות.מחקר זה הוכיח שבמהלך אינדוקציה של LTP, חלק מהקולטנים של AMPA נעים במהירות ממקומות פנימיים בתוך דנדריטים לאזורים המכילים סינפסות הנקראות קוצים דנדריטים. הנוכחות המוגברת של קולטני AMPA על פני התא בסינפסות מאפשרת לנוירונים להגיב חזק יותר למוליך העצבי המרכזי גלוטמט. לפיכך, המדענים הגיעו למסקנה שתנועת קולטני AMPA לתוך עמוד השדרה עשויה להיות מנגנון חשוב התורם לחיזוק הסינפטי שמאמינים עומדים בבסיס הלמידה והזיכרון. אבל היה צורך בראיות נוספות לתמיכה בדעה זו.
"מה שבאמת רצינו לדעת לאחר מכן היה האם קולטני AMPA שצפינו נעים אל עמוד השדרה אכן משולבים בסינפסות ומשתתפים בהעברה סינפטית", אומר מלינוב. "ורצינו ללמוד עוד על המנגנון שמתווך את הסחר הזה של קולטני AMPA בתוך דנדריטים."
המחקר החדש מספק את התשובות הללו. Malinow ועמיתיו ניצלו את העובדה שרוב הנוירונים שהם חוקרים מכילים קולטני AMPA עם תת-יחידות "GluR1" ו-"GluR2". קולטנים בעלי תת-יחידות אלו מאפשרים ליוני נתרן (Na+) לזרום לתוך התאים וליוני אשלגן (K+) לזרום החוצה מהתאים. כדי לעקוב בדייקנות אחר גורלן של יחידות המשנה של קולטן AMPA, המדענים ביטאו יתר על המידה רק את תת-היחידה GluR1. קולטני AMPA המכילים GluR1 אך חסרים GluR2 מאפשרים רק זרימה פנימה של יוני נתרן. תכונה זו סיפקה למאלינוב ולעמיתיו את הבדיקה האלקטרו-פיזיולוגית הרגישה להם הייתה זקוקה כדי לקבוע אם יחידות המשנה של קולטן GluR1 AMPA שולבו לאחרונה בסינפסות בעקבות השראת LTP, ואם כן, האם הן מתפקדות (כלומר מסוגלות להגביר את ההעברה הסינפטית). שני הציונים היו כן.
בניסויים אלה, ה-LTP נחקה על ידי ביטוי משותף עם GluR1 של צורה פעילה מבחינה מכוננת של חלבון קינאז (CaMKII) הידועה כמספיקה כדי לעורר את החיזוק הסינפטי שהוא סימן ההיכר של LTP.כדי לחקור את הקשר המכניסטי בין קולטני AMPA ל-CaMKII, Malinow ועמיתיו עשו מוטציה באתר בתוך GluR1 שהוכח על ידי אחרים כפוספורילציה על ידי CaMKII במהלך LTP. נראה כי מוטציה זו לא השפיעה על המסירה המוסדרת של GluR1 לסינפסות.
במקום זאת, Malinow ועמיתיו זיהו אתר אחר בתוך GluR1 שלדעתם נדרש למסירה בתיווך CaMKII של GluR1 לסינפסות במהלך LTP. אתר זה משך את תשומת לבם של המדענים מכיוון שהוא דומה למוטיבים המצויים בחלבוני ממברנה אחרים השולטים היכן החלבונים הללו ממוקמים בתוך התאים. המוטיב מאפשר לאותם חלבוני ממברנה להיקשר לסוג של חלבוני PDZ שנקראים הפועלים לכוון את חלבוני הממברנה למיקום הנכון בתא. Malinow ועמיתיו הראו שמוטציות בתוך מוטיב האינטראקציה המשוער של PDZ של GluR1 חסמו את העברתו לסינפסות בעקבות השראת LTP. לכן, חלבון PDZ עשוי לייצג קישור חדש באספקה מווסתת של קולטני AMPA פונקציונליים לסינפסות במהלך למידה וגיבוש זיכרון.
המחקר בוצע במעבדת Cold Spring Harbor על ידי Yasunori Hayashi, Song-Hai Shi, José A. Esteban, Antonella Piccini, Jean-Christophe Poncer (כיום במכון פסטר, פריז), ומאלינוב. Cold Spring Harbor Laboratory היא מוסד מחקר וחינוך בסיסי פרטי ללא מטרות רווח עם תוכניות המתמקדות בסרטן, מדעי המוח וביולוגיה של הצמחים. תחומי מומחיות המחקר האחרים שלה כוללים ביולוגיה מולקולרית ותאית, גנטיקה, ביולוגיה מבנית וביואינפורמטיקה.
