2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
DURHAM, N. C. - מדענים יודעים זה מכבר שתאי מערכת החיסון המכונים "קילר CD8" תוקפים את נגיף האיידס לאחר שהוא חודר לגוף על ידי הריגת תאים נגועים בנגיף. הם גם ידעו שתאי CD8 יכולים למנוע מהנגיף להדביק תאים חדשים. חוקרים גילו כעת שתאי CD8 ממשיכים להילחם בנגיף לאחר שהוא נכנס לסוג אחר של תא מערכת חיסון ומתחיל להתרבות.
למעשה, חוקרי המרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק גילו שתאי CD8 יכולים לעצור את נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) גם כאשר הם מתווספים לתאי החיסון המכונים תאי CD4, שהם בני דודים של תאי CD8 ב משפחת תאי ה-T, לאחר שה-HIV כבר נכנס לתאים.
עבודה קודמת העלתה שעוצמת דיכוי הנגיף או מספר תאי CD8 המדכאים יכולים לקבוע באיזו מהירות מתפתחים תסמינים של איידס. הממצאים החדשים, שדווחו בגיליון 28 במרץ של Proceedings of the National Academy of Science, עשויים להצביע על אסטרטגיות הגנה חדשות, אומרים החוקרים.
"ידענו שתאי CD8 חשובים בשליטה ברמת הנגיף בזרם הדם ובשמירה על חלק מהחולים במצב א-סימפטומטי", אמר ד"ר מייקל גרינברג מהמרכז לחקר איידס באוניברסיטת דיוק.
"כעת, לראשונה, הראינו שפעילות דיכוי CD8 פועלת גם בהמשך תהליך ההדבקה, בשלב של ביטוי גנים במהלך שכפול הנגיף. יתרה מכך, יכולת זו אינה תלויה בחלבון המעטפת המגן על HIV.
"גירוי הייצור של תאי CD8 מדכאי וירוסים אלה, באמצעות חיסון או אמצעים אחרים, יכול להיות דרך חדשה לשמור על התפשטות הנגיף בשליטה", אמר.
המחקר של צוות הדוכס נתמך על ידי מענקים רבים מהמכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות, חלק מהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH).
מערכת ניסיונית שפותחה על ידי חוקר צעיר בצוות של גרינברג, ד"ר ג'ורג'יה טומאראס, הועסקה כדי לספק ציר זמן ברור יותר של מה שקורה בפועל במהלך זיהום ב-HIV.
לאחר שה-HIV חודר לגוף האדם, הוא מדביק את תאי מערכת החיסון עוזרים CD4 מכיוון שלחלבון המעטפת הנגיפי - הנקרא גליקופרוטאין gp120 - יש זיקה מיוחדת לקולטן CD4 המצוי בתאים אלה.
כשנכנס לתא CD4, החומר הגנטי של הנגיף מועתק ל-DNA ונכנס לגרעין, שם הוא משתלב ב-DNA של התא המארח. מכאן משתלט הנגיף על המנגנון הגנטי של התא, ומכוון אותו לייצר עותקים רבים של HIV שבסופו של דבר מציפים לזרם הדם כדי להדביק תאי CD4 אחרים. כתוצאה מאופיו ההרסני של HIV, מספר תאי CD4 בדם יורד.
עם זאת, לא כל האנשים שנדבקו ב-HIV מגיבים באותו אופן לנגיף, וחלק גדול מהשונות עשוי להיות תלוי בפעילות של תאי CD8 אלה.
"HIV יכול לפעול בצורה שונה מאוד מאדם לאדם - אנשים מסוימים מתקדמים למחלה מלאה בפרק זמן קצר יחסית, בעוד שאחרים נשארים אסימפטומטיים במשך שנים רבות לאחר ההדבקה", אמר גרינברג. "ברבים מהחולים האסימפטומטיים הללו, נראה שיש פעילות CD8 חזקה. באופן דומה, לחולים שמתקדמים במהירות לאיידס יש מעט מאוד פעילות CD8."
בניסויים שלהם, החוקרים של Duke השתמשו בדגימות דם שנלקחו מחולים אסימפטומטיים מהמרפאה למחלות זיהומיות של דיוק. החוקרים פיתחו אנליזה מעבדתית ייחודית שאפשרה להם לעקוב בפרטי פרטים אחר מחזור בודד של זיהום בתאי CD4 בודדים.
במטופלים אסימפטומטיים, תאי CD8 יכולים לזהות תאי CD4 נגועים, להיצמד אליהם ולשחרר תרכובות שגורמות לתא הנגוע להתפוצץ ולהרוג אותו. יכולת ציטוליטית זו, או הרג תאים, תועדה היטב.
מדענים ידעו גם, מאז הגילוי על ידי Dr. כריסטופר ווקר, ג'יי לוי ועמיתיו באוניברסיטת קליפורניה-סן פרנסיסקו באמצע שנות ה-80, כי לתאי CD8 יש גם נשק לא ציטוליטי. עם זאת, מה שמדענים לא ידעו הוא כיצד הנשק הלא-ציטוליטי הזה פועל כדי לעצור את שכפול ה-HIV.
"ניסויים הראו שכאשר הפעולה הציטוליטית של תאי CD8 נחסמה בניסוי, שכפול ויראלי עדיין מדוכא, כך שתאי CD8 עדיין עושים משהו", אמר גרינברג.
עבודה חשובה של קבוצתו של ד"ר רוברט גאלו באוניברסיטת מרילנד-בולטימור הדגימה שתאי CD8 משחררים בטא-כימוקינים שיכולים לחסום כניסת HIV לתאים. עם זאת, עבודות של ד"ר אנתוני פאוצ'י ב-NIH, כמו גם עבודה של לוי וגרינברג, הראו שתאי CD8 יכולים גם לדכא את שכפול ה-HIV באמצעים אחרים. עד עכשיו, לא היה ידוע כיצד תאי CD8 משיגים זאת.
הניסויים החדשים של גרינברג מראים שתאי CD8 משפיעים על הנגיף לאחר שהוא כבר נכנס לתא CD4, וזה שונה מאוד מהאופן שבו פועלים בטא-כימוקינים. תאי CD8 עצרו איכשהו מ-HIV לחטוף את המנגנון הגנטי של תא ה-CD4 כדי להתרבות.
כדי להוכיח עוד יותר את המקרה הזה, החוקרים של הדוכס השתמשו במערכת שבה החומר הגנטי של HIV היה עטוף בחלבון מעטפת שנלקח מנגיף שונה מאוד. הפעילות של CD8 הייתה חזקה באותה מידה נגד "וירוס פסאודוטיפוס" זה, אמר גרינברג, והצביע על כך שהפעולה של CD8 הייתה בלתי תלויה במעטפת HIV וספציפית לחומר הגנטי של HIV.
"ניסויים אלה הם הראשונים להראות שהדיכוי הנגיפי מתרחש הרבה אחרי שהנגיף נכנס לתא ואינו תלוי בתהליך הכניסה", הסביר גרינברג.
המנגנון המדויק שבאמצעותו תאי CD8 מסוגלים לדכא באופן לא ציטוליטי את השכפול הוויראלי אינו ידוע. לדברי גרינברג, הסוכן יכול להיות גורם מסיס או מולקולה על פני השטח של תאי CD8 שמעבירה אות ביוכימי לתאי CD4, או שילוב של שניהם. לראשונה, חוקרים יודעים כעת היכן במחזור החיים של הנגיף לחפש אותו, אמר גרינברג.
מערכת ניסויית חד-מחזורית זו גם הניבה ציר זמן גס של מה קורה לתא הנגוע ב-HIV, ומתי מתרחשת הפעילות הלא-ציטוליטית של CD8. ניסויים קודמים השתמשו במערכות עם מחזורי שכפול מרובים, מה שמקשה על מעקב אחר פעולות בתוך סבב יחיד של זיהום. חוקרי הדוכס היו מעוניינים לעקוב אחר מחזור חיים בודד.
הם גילו שבתוך שעתיים עד שש השעות הראשונות, כניסת HIV לתאי CD4 כבר הושלמה. שנית, שעתוק הפוך של החומר הגנטי הנגיפי הסתיים תוך 10 עד 14 שעות. לבסוף, ביטוי של גנים מוקדמים של HIV מתרחש בעיקר בין 14 ל-48 שעות.
עם הבנת כרונולוגיה זו של מחזור החיים, החוקרים יכלו לקבוע מתי במהלך תהליך ההדבקה התרחשה הפעילות הלא ציטוליטית של תאי CD8. הם גילו שאם נוספו תאי CD8 מרגע ההדבקה עד שש שעות לאחר ההדבקה, השכפול הויראלי הופסק לחלוטין, ואפילו לאחר 24 שעות, יכול להשיג הפחתה משמעותית בשכפול.
"ניסויים אלה מוכיחים שהפעילות המדכאת של CD8 מתרחשת מאוחר יותר במחזור החיים של הנגיף - לאחר שהנגיף מחדיר את החומר הגנטי שלו לגנום של תא המטרה, אך לפני שהוא בא לידי ביטוי מלא", אמר גרינברג. "ממצאים אלה הבהירו את תפקידם המגן של תאי CD8."
צוות הדוכס מקווה שממצאים אלה יפתחו דלתות חדשות למדענים העובדים על פיתוח תרופות וחיסונים חדשים ל-HIV.
עמיתיו של גרינברג במחקר כוללים, מ-Duke, שרלין מקדנאל, גידו פרארי וקנט וינהולד. חלק מהצוות הוא גם סיימון לייסי, מעיר התקווה, דוארטה, קליפורניה
