תוכן עניינים:
2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
מודל יכול להאיץ חיפוש אחר טיפולים חדשים
BOSTON (23 במרץ, 2000) - זבובים שמכילים גרסאות של גן אנושי יכולים לעזור לפתור תעלומה מרכזית הנוגעת למחלת פרקינסון, הפרעה ניוונית עצבית המשפיעה כיום על יותר מחצי מיליון אמריקאים.
במשך כמה שנים, חוקרים צפו בנקודות צפופות של חלבון, כל אחת מוקפת בטבעת דמוית הילה, בתוך נוירונים עמוק בתוך המוח של אנשים עם מחלת פרקינסון. אבל הטבע האמיתי שלהם היה מבלבל.האם הם הורגים נוירונים, ובכך מביאים לחסרים המוטוריים - רעידות, רעידות ונוקשות - המאפיינים את פרקינסון? או שמא הפולשים האלה בעלי הילה באמת עושים טוב, ומגנים על התא מפני חלבונים רעילים אחרים?
עד לאחרונה, חוקרים נמנעו בחיפושיהם לענות על שאלות אלו ואחרות לגבי מחלת פרקינסון בשל היעדר מודל טוב לבעלי חיים. ב-23 במרץ, מל Feany, MD, PhD, מדריכה לפתולוגיה, Brigham and Women's Hospital ובית הספר לרפואה בהרווארד, וכן Welcome Bender, PhD, פרופסור, המחלקה לכימיה ביולוגית ופרמקולוגיה מולקולרית, בית הספר לרפואה של הרווארד, מדווחים כי יש להם יצר את מודל הזבובים הראשון של מחלת פרקינסון - כזה שמשכפל לא רק את תכלילי הפרקינסון הצפופים, הנקראים גופי לוי, אלא גם תסמינים של המחלה, כולל ליקויים מוטוריים כמו חוסר יכולת לטפס. הם עשו זאת על ידי ביטוי חלבון, אלפא סינקלאין, במוחם של הזבובים.
מה שהופך את הזבובים המוטנטים לחזקים במיוחד כמודל, בנוסף לשכפול שלהם של הפתולוגיה והתסמינים של מחלת פרקינסון, הוא תוחלת חייהם הקצרה.ניתן לבדוק רעיונות לגבי תפקיד גופי לוי במחלת פרקינסון - ולבדוק במהירות. תוחלת החיים הקצרה של הזבובים הופכת אותם גם לאידיאליים לבדיקת תרופות חדשות וגישות טיפוליות אחרות.
אלפא סינקלאין התגלה לראשונה בגופי לוי אנושיים לפני שלוש שנים. מאז חוקרים מיהרו לבטא את החלבון באנשים שאינם בני אדם בתקווה ליצור העתקים של פרקינסון בבעלי חיים. בחודש שעבר, צוות חוקרים דיווח שהם ביטאו את הגן אלפא סינקליין הרגיל בעכברים. החיות הראו תכלילים עצביים צפופים הדומים לגופי לואי ב-substantia nigra, כמו גם הפרעות תנועתיות.
נראה שהזבובים משכפלים בנאמנות רבה יותר את הפתולוגיה של המחלה. לדוגמה, גופי לוי אנושיים משובצים בפיסות חלבון חוטי, או סיבים - תכונה שנמצאת בזבובים אך לא בעכברים. כמו כן, אנשים עם מחלת פרקינסון חווים אובדן של נוירונים המייצרים דופמין באזור מוח מסוים, ה-substantia nigra.הזבובים הראו אובדן של נוירונים דופמינרגיים ואילו העכברים הראו רק ירידה בטרמינלים, או הקצוות, של הנוירונים. מוות בפועל של נוירונים דופמינרגיים לא תועד בעכברים.
כמובן, העכברים קרובים יותר לבני אדם מנקודת מבט אבולוציונית וגנטית, ובמובן זה עשויים להיות העתקים טובים יותר. אבל הפשטות הגנטית היחסית של מודל הזבובים עשויה להיות היתרון הגדול ביותר שלו, אומר Feany. כעת, כאשר כל הגנום של הזבוב עבר רצף, חיפוש אחר שותפים גנטיים של אלפא סינקלאין קלה באופן ניכר.
Feany מתכננת להשתמש בזבובים כדי לראות אילו גנים אחרים מעורבים במחלת פרקינסון. על ידי דיכוי או שיפור הגנים הללו, יחד עם אלפא סינקלאין, היא מקווה לראות כיצד בדיוק נוצרים גופי לוי. עם ידע כזה, היא עשויה להיות בעמדה להבין את טבעם האמיתי של גופי לוי - חבר או אויב. "אנו יכולים להסתכל על ההשפעה של עיכוב היווצרות גוף לוי על אובדן נוירונים דופמינרגיים, סימן היכר של מחלת פרקינסון", היא אומרת.אם חיים יותר נוירונים, אז גופי לוי רעים. אם עוד ימותו, ייתכן שהם ממלאים תפקיד מגן.
אבל העלילה עלולה להיות עבה יותר. לדוגמה, יש עדויות לכך שגופי לוי עשויים לנגב חלבון רעיל - ושחלבון יכול להיות אלפא סינקלאין. "גופי לואי עשויים להיות הדבר הטוב ביותר שאי פעם קרה למוח הפרקינסון, כי הם למעשה סופגים הרבה סינקלין רע", אומרת Feany.
Feany ובנדר הציגו גם גרסאות רגילות וגם גרסאות מוטנטיות של הגן אלפא סינקליין האנושי לזבובים ואז חיפשו סימנים לפרקינסון. אחד הדברים הראשונים שהם הבחינו היה אובדן של נוירונים דופמינרגיים במוחם של הזבובים עם הגן המוטנטי - אבל רק אצל המבוגרים, לא הצעירים. "המפתח היה להראות שהשינויים הללו היו ניווניים ולא התפתחותיים", אומרת Feany.
בדומה, הפגמים המוטוריים הופיעו רק אצל המבוגרים. בדרך כלל, כאשר זבובים מוצמדים לתחתית הבקבוקון, הם מטפסים לראש, שם הם נשארים. למרות שזבובים רגילים מאבדים את היכולת הזו כשהם מזדקנים, המוטנטים איבדו את היכולת הזו בגיל מוקדם הרבה יותר.
אולי המשכנע מכולם היו גופות לוי שהציגו המוטנטים. לא רק שהם נראו במיקרוסקופ אור, גופי לואי של זבובים עם גרסה מוטנטית של הגן אלפא סינקליין נראו, במיקרוסקופ אלקטרונים, כפיברילרים - כפי שהם בבני אדם.
הזבובים עשויים לקבל שכר בטווח הקרוב כמסכים לסמים. מכיוון שהזבובים מתרבים מהר מאוד, אפשר לזרוק עליהם כל מיני מולקולות בפוטנציה טיפוליות ולראות איזה מהן עושה את ההבדל. Feany עובדת כעת עם פיטר לנסברי, פרופסור חבר לנוירולוגיה, כדי למצוא מולקולות קטנות שמשפרות או מעכבות את היווצרות גוף לואי במבחנה והיא מתכננת לבדוק את המולקולות האלה במודל הזבוב שלה.
