2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
DURHAM, N. C. - חוקרי המרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק, המשתמשים בנגיף הצטננות שונה, העבירו גן לייצור תחמוצת חנקן לתאי כבד מפתח בחולדות, מה שהפך את הסיבוך העיקרי של שחמת הכבד.
האסטרטגיה עשויה בסופו של דבר להתברר כמעשית עבור בני אדם הסובלים משחמת כבד, מחלה קשה לטיפול שמובילה לרוב לאי ספיקת כבד ומוות, אמרו החוקרים, שפרסמו את ממצאי המחקר שלהם בגיליון 15 במרץ של כתב העת לחקירה קלינית.
"לקבל טיפול ממוקד יהיה לעזר עצום לרופאים המטפלים בחולים הללו", אמר ד"ר דון רוקי, מנהל מרכז דיוק כבד. "מחקרים נוספים יקבעו אם גישה זו תהיה אפשרית בבני אדם או לא."
המחקר של רוקי נתמך על ידי מענקים מהמכון הלאומי לבריאות, והקרן האמריקאית לבריאות העיכול.
המדענים ניצלו את העובדה שהאדנוווירוס, נגיף ההצטננות המשמש בניסויים רבים בריפוי גנטי, אוהב להדביק את הכבד. בשל כך, החוקרים הצליחו להשתמש בכמויות קטנות של האדנוווירוס המותאם - לא בכמויות הגדולות יותר שגרמו לבעיות מסוימות בניסויים מסוימים בריפוי גנטי.
החוקרים הכניסו לנגיף האדנו גן שמייצר תחמוצת חנקן, כימיקל שיכול להרפות את כלי הדם בתוך הכבד. אחד מסימני ההיכר של שחמת הכבד הוא יתר לחץ דם פורטלי, המתרחש כאשר הדם הזורם מהמעי אל הלב נתקל בהתנגדות חזקה בזמן שהוא עובר דרך הכבד.חלק מההתנגדות הזו נגרמת מהתכווצות והצטלקות של הכבד הנגרמת משחמת.
עם זאת, ההתכווצות של כלי הדם הללו נשלטת גם על ידי איזון של שני אותות ביוכימיים שונים - משפחה של חלבונים המכונה אנדותלינים, הפועלים לכיווץ כלי דם, וחנקן אוקסיד, חומר כימי המיוצר באופן טבעי שיכול להרגיע את הדם כלים. בכבדים שנפגעו משחמת, חוקרים הבחינו בייצור יתר של אנדותלינים וירידה בייצור תחמוצת החנקן.
"בסדרת הניסויים שלנו, הצלחנו להשתמש בנגיף בתור 'מעבורת' לשאת 'מטען' גנטי ישירות לתאים הפגועים", אמר רוקי. "ברגע שהנגיף הדביק את תאי המטרה, הגנים יצרו תחמוצת חנקן, שפתחה את כלי הדם והפחיתה משמעותית את יתר לחץ הדם."
ה"וקטור" של האדנוווירוס שבו השתמש רוקי הוא זהה לזה שבו נעשה שימוש בניסויים דומים רבים ברחבי הארץ למחלות שונות.לאדנוווירוס יש יתרונות רבים לטיפול גנטי - הוא יכול לשאת כמעט כל גן בגודלו, הוא יכול להדביק כמעט את כל התאים בגוף, וניתן לייצר אותו בקלות בכמויות גדולות.
לאורך השנים, חוקרי ריפוי גנטי ציינו שלאדנוווירוס יש זיקה מיוחדת לכבד. המפתח, לעומת זאת, היה להדביק את התאים המתאימים.
"בעוד שסוגים רבים ושונים של תאי כבד נדבקו ויצרו תחמוצת חנקן, וקטור האדנוווירוס היה יעיל יותר בהדבקה של התאים שמצפים את כלי הדם מאשר תאים אחרים עמוק יותר בכלי הדם", אמר רוקי.
תאי המטרה, לרבות תאי אנדותל סינוסואידיים ותאי סטלט, הם תאים בעלי התמחות גבוהה המופיעים רק בכבד ואשר מרפדים את כלי הדם הזעירים היוצרים רשת עצומה ברחבי האיבר. הם פועלים כחיץ בין הדם במחזור לבין הפטוציטים, תאי כבד מרכזיים שמייצרים עד 5,000 חלבונים שונים.
"הגן התבטא ברמה הגבוהה ביותר בתאי הציפוי הסינוסואידים, קצת פחות בשכבת התאים הבאה, ואפילו פחות בהפטוציטים", אמר רוקי, והסביר שכאשר הנגיף זז מהדם דרך האיבר, הוא איבד לאט לאט את המטען הויראלי שלו. עם זאת, מספיק תחמוצת חנקן הופקה על ידי התאים - בעיקר תאי הציפוי הסינוסואידיים - כדי שתהיה לו השפעה חיובית על כלי הדם, אמר רוקי.
במודל הניסיוני, הגנים המועברים ממשיכים לייצר תחמוצת חנקן במשך כ-10 ימים עד שבועיים. חלק מהמשך המחקר של מעבדת רוקי יהיה למצוא דרכים להאריך את התקופה הזו של ביטוי גנים.
בניגוד לניסויים אחרים בריפוי גנטי, הצוות של רוקי לא זיהה שום סימן לכך שמערכת החיסון של החולדות מגויסת כדי להדוף את הנגיף.
יתר לחץ דם פורטל יכול להיות מצב הרסני לטיפול, אמר רוקי, מכיוון שהלחץ המתמשך המופעל על מערכת הדם עקב התנגדות הדם הזורם דרך הכבד עלול לגרום לחולשות וחריגות בכלי הדם בכל מערכת העיכול והוושט. מסכתות.לעתים קרובות, דימום רציני נוצר כאשר אחד מהכלים המוחלשים הללו מתפוצץ.
"בבני אדם, למשל, כ-30 אחוז מהחולים ימותו בבית החולים לאחר סיבוך הדימום הראשון מיתר לחץ דם פורטלי", אמר רוקי. "שיעור התמותה לשנה לאחר האבחון הוא כ-60 אחוז. זהו מצב שקשה מאוד לטפל בו בהצלחה."
עד כה, אין טיפול יעיל ליתר לחץ דם פורטלי. ניתן לרשום תרופות כגון חוסמי בטא או ניטרטים כדי לשפר את השליטה על התכווצות כלי הדם, אך בהצלחה מוגבלת.
פרוצדורה כירורגית חדשה יותר, הידועה בשם Transjugular Intrahepatic Portal Systemic Shunt (TIPS), משמשת לפתיחת וריד השער באמצעות shunt, אך היא משמשת בדרך כלל כפתרון לטווח קצר עבור חולים הממתינים להשתלת כבד. הליכים כירורגיים אחרים לא הצליחו מאוד בהקלת הלחץ, אמר רוקי.
ברחבי העולם, שחמת הכבד היא סיבת המוות העשירית בעולם, כאשר הסיבות העיקריות הן הפטיטיס C והפטיטיס B.
הצטרפו לרוקי במחקר היו צ'ינג יו, רונג שאו, הו שנג צ'יאן וד"ר סמואל ג'ורג', כולם מ-Duke.
