2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
חוקרים בראשות מדעני UCSF מדווחים כי תרופת כאב ניסיונית המכונה קאפה-אופיואיד מביאה הקלה בכאב לחולדות נקבות אך לא לזכרים, ומוצאת שזה מוסיף משקל לממצא הקליני האחרון של UCSF, ומדגיש, לדבריהם, את צריך להעריך תרופות לפי מגדר.
באופן מסורתי, קאפה-אופיואידים נדחו כמשככי כאבים לא יעילים לא-אנושיים, אם כי התרופות הראו תוצאות מעורבות במחקרים בבעלי חיים, בהתאם לאופן הטיפול בהם.
הממצא, שפורסם בגיליון מרץ של Pain, עשוי לעזור לפתור את המחלוקת לגבי יעילות התרופה, אומרים החוקרים, ומדגיש חולשה בבדיקת תרופות מסורתיות: עד תחילת שנות ה-90, רוב התרופות, כולל קאפה-אופיואידים, הוערכו בעיקר בגברים.
"הבעיה של הבדלים בין המינים, במיוחד בתגובה לתרופות אופיואידים, היא חשובה ביותר ולא מוערכת באופן נרחב", אומר הכותב הבכיר של המחקר, הווארד פילדס, MD, PhD, מומחה מוביל למנגנוני המוח של כאב ומומחה לטיפול בכאב. פילדס הוא פרופסור לנוירולוגיה של UCSF, חבר במרכז קק למדעי המוח האינטגרטיביים ומנהל מרכז UCSFWheeler לנוירוביולוגיה של התמכרות.
"ייתכן שיש סוגים של תרופות שיעילות במיוחד בנשים שאין להן את תופעות הלוואי של תרופות חזקות הזמינות כרגע", אומר פילדס. קאפאס הם דוגמה, אבל זה עשוי להיות נכון עבור הרבה תרופות ואנחנו פשוט לא יודעים את זה כי לא בדקנו. ייתכן שחברות התרופות זורקות תרופה טובה בצורה מושלמת כי היא לא עובדת על גברים."
הממצא הספציפי חשוב מכיוון שלמורפיום, סוג של אופיואידים ומשככי כאבים המשמשים לרוב לכאבים עזים, יש מגבלות - עם הזמן, אנשים יכולים לפתח סבילות לתרופה ו/או להיות תלויים בה.כתוצאה מכך, החוקרים מתכוונים לזהות סוג חלופי של אופיואידים חסרי מגבלות התרופה.
"הרבה אנשים לא רוצים לקחת מורפיום כי זה ממכר", אומר פילדס. "מה אם אגוניסטים של קאפה לא היו מכורים אצל נשים אבל היו משככי כאבים?"
הרעיון שגברים ונשים מגיבים בצורה שונה לאופיואידים אינו חדש, אבל עד לאחרונה האמינו שההבדל מוגבל לעוצמה, כאשר מחקרים קליניים הראו שנשים דורשות פחות מורפיום לכאב לאחר ניתוח מאשר גברים.
הממצא של Fields - שלאזורי מוח ספציפיים בחולדות זכרים ונקבות יש תגובות הפוכות ל-kappa-opioids - מצביע על כך שההבדל עשוי להיות יסודי יותר, ותומך במחקרים קליניים ב-UCSF המצביעים על כך ש-kappa-opioids יעילים יותר בנשים עבור מובהקות קלינית כאב.
המחקר הקליני המקורי, בראשות פרופסור UCSF Jon Levine, MD, PhD, הראה שבנשים, לתרופה המורכבת מריכוז מדולל של קאפה-אופיואיד אין השפעה, בעוד שלתרופה המורכבת ממינון גבוה יותר. של שילוב התרופות היה השפעה משכך כאבים חזקה ומתמשכת.לעומת זאת, אצל גברים, המינון הנמוך בעצם הגביר את הכאב; ככל שהמינון הועלה, הכאב המוגבר נעלם ואפקט משכך כאבים חלש קצר מועד החל.
הממצא הקליני היה מופרך. "התרופה הייתה מוכרת כבר יותר משני עשורים ופשוט נחשבה למשכך כאבים רע", אומר לוין.
התגלית, הוא אומר, מדגימה הבדל ביולוגי ברור בדרך שבה נשים וגברים מגיבים לקאפה-אופיואידים.
"אם לא היו נתוני האנשים, הייתי אומר, 'מי יודע, חולדה היא חולדה, ולממצא שלנו אולי אין שום קשר לאנשים'", אומר פילדס, "אבל יחד עם הממצאים חשיבות."
המחקר של Fields דוחף את החקירה לאזור המוח בו-אופיואידים מביאים להשפעה משככת כאבים, ומעלה את החוקרים על המסלול לקביעת המטרות או המנגנונים האחראים לתגובות המנוגדות.
המחקר גם מאשר את תפקידו של קאפה-אופיואיד בתגובות משככי כאבים מנוגדות. בעוד שהצוות של לוין הוגבל לשימוש בתרופות זמינות קלינית שיכולות להיות להן השפעות אחרות, מעבדת פילדס הצליחה להשתמש בתרופה שפעלה רק בקולטן הקאפה-אופיואיד.
החוקרים של פילדס מיקדו את מחקרם במעגל עצבי במוח המשתרע מאוסף של נוירונים חושי כאב הידועים בשם theventrolateral periaqueductal grey (v1PAG) כלפי מטה לקבוצה אחרת, המכונה מדוללה תרונית ונטרומדיאלית (RVM), וכן לבסוף לסט בחוט השדרה. מה שנקרא "מסלול יורד" זה הוא המעגל העיקרי שדרכו אופיואידים מקלים על כאבים בגוף.
תאי העצב בתוך מבני PAG ו-RVM מורכבים מתאי חישת כאב המשדרים אותות של כאב או מכבים כאב באופן פעיל. תאים אלה המכונים "פועלים" ו"כבויים", שהתגלו על ידי פילדס, מכילים קולטנים אופיואידים. אופיואידים מביאים לשיכוך כאב על ידי היצמדות לקולטנים הללו והפעלת סדרה של אותות יורדים שתחילה מכבים, או מעכבים, נוירונים שמחמירים את הכאב ולאחר מכן, בהמשך המעגל, תאים מרגשים שמכבים את הודעות הכאב.
מורפיום היא אחת מתריסר תרופות המכוונות למה שנקרא קולטן מו אופיואידים במסלול היורד.תרופת הקאפה המשמשת במחקר היא אחת מכמה צורות של קאפה הידועות כפועלות בקולטן קאפה-אופיואיד. המטרה העיקרית של מאמצי המחקר הנוכחיים היא לזהות תת-סוגים של קולטני אופיואידים שיכולים לספק מטרות לתרופות הפועלות כמו מורפיום ללא תופעות הלוואי שלו. המטרה המיידית של המחקר הנוכחי הייתה להדגים את ההשפעה שיש לקאפה-אופיואידים על המסלול היורד של שיכוך כאבים אופיואידים.
לפני שלוש שנים, צוות פילדס הראה שטיפול בנוירונים vlPAG של מלרטים עם מו אופיואיד הביא להקלה בכאב, אך לאחר מכן הוספת kappa-opioid ל-RVM הפחיתה באופן ניכר את ההשפעה המשכך כאבים של המו אופיואיד.
במחקר הנוכחי, הצוות הבחין בתגובה הפוכה. טיפול בנוירונים vlPAG של חולדות נקבות עם מו אופיואיד הביא לשיכוך הכאבים הצפוי, אך לאחר מכן הוספת קאפה-אופיואיד ל-RVM הגבירה את ההשפעה המשכך כאבים של המואופיואיד.
"אצל גברים, קאפה-אופיואיד מעכב איכשהו את הפעולות של מו אופיואיד", אומר פילדס.
הסבר אפשרי אחד, אומר פילדס, הוא שקולטני הקאפה פועלים על סוגים מנוגדים של נוירונים אצל זכרים ונקבות. אצל גברים, קאפות עלולים לעכב את מה שנקרא "כבוי" בתאי העצב ב-RVM שבדרך כלל אומרים לחוט השדרה לכבות אותות כאב. אצל נקבות, קאפה-אופיואידים למעשה מעוררים נוירונים, מה שיקל על הכאב.
במחקר שלהם, החוקרים גילו גם שחולדות נקבות קיבלו הקלה משמעותית יותר בכאב כאשר הוזרק מו אופיואיד ל-vlPAG מאשר חולדות זכרים, עובדה שלא ניתן לייחס למשקל הגוף או לפיזור של התרופה בגוף.
ממצא זה מצביע על כך, אומר פילדס, שגם קולטני mu אצל נקבות מגיבים בצורה שונה ל-mu אופיואידים מאשר אצל גברים. ההסבר האולטימטיבי לדימורפיזם המיני ביחס לקולטני המו וקאפה-אופיואידים עשוי להתגלות כהורמונלי, אומר פילדס.
אבל בלי קשר להסבר, הוא אומר, "אנשים צריכים להבין שמוחות של גברים ונשים שונים, נקודה. ויש לקחת את העובדה הזו בחשבון כשחושבים על טיפולים תרופתיים, במיוחד תרופות הפועלות על מערכת העצבים המרכזית."
המחברים האחרים של מחקר פילדס היו שראלי א. טרשנר PhD, לשעבר פוסט-דוקטורט במעבדת פילדס וכיום מהמחלקה לפסיכולוגיה, Western New England College, וג'ניפר מיטשל, PhD, לשעבר סטודנט לתואר שני במעבדת פילדס.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי להתעללות בסמים.
הערות: אופיואידים, הכוללים מורפיום והרואין, שמקורם במיץ של צמח פרג האופיום, ושימשו במשך אלפי שנים כדי להפחית כאבים ולהפיק אופוריה. הם מחקים צורות טבעיות של אופיואידים - הנוירוטרנסמיטורים הידועים כאנדורפינים ואנקפלינים - הפועלים בגוף בתגובה לאותות של כאב, נצמדים לקולטנים בתאי עצב תחושתיים שבדרך כלל קולטים ומשדרים אותות כאב.
אנשים רבים מפתחים סבילות למורפיום, אך בשיעורים שונים מאוד, במשך שבועות, חלקם במשך חודשים.
