2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
10 במרץ, 2000 - חוקרים זיהו חלבון שמפעיל את הגן הידוע לדיכוי הגידול p53 כדי למנוע חלוקה של תאים שפגעו ב-DNA. כאשר האנזים Chk2 חסר או פגום, משתחררים ה"בלמים" על התפשטות תאים סרטניים פגומים ב-DNA והתאים חופשיים להתרבות ואולי ליצור גידולים.
מכיוון ש-Chk2 מפעיל בדרך כלל את p53, גן שעבר מוטציה ביותר ממחצית ממקרי הסרטן בבני אדם, החוקרים משערים שמוטציות ב-Chk2 עלולות לגרום גם לסרטן. "הממצאים הללו שלפיהם מוטציות Chk2 מתנהגות כמו מוטציות p53 בגרימת סרטן חשובים מאוד", אמר סטיבן אלדג', חוקר HHMI במכללת ביילור לרפואה."Chk2 הוא כעת מועמד חזק למוטציה בגן במחצית סוגי הסרטן שאין להם מוטציות ב-p53."
צוות מחקר שכלל את Ataushi Hirao ו-Tak Mak מאוניברסיטת טורונטו ו-Elledge דיווח על התגלית בגיליון 10 במרץ 2000 של כתב העת Science.
הגילוי ש-Chk2 הוא מדכא גידולים החל במחקרים במעבדה של אלדג', שם חוקרים בחנו את מסלול ה"מחסום" בשמרים. מסלול המחסום הוא מערכת מעקב חיונית המאפשרת לתאים מתחלקים להשהות את חלוקת התאים על מנת לתקן DNA פגום. תאים שמתחלקים לפני תיקון נזקי DNA עלולים ליצור גידולים. "גילינו אנזים נקודת ביקורת שמרים בשם Rad53 ובעקבות כך שיבטנו הומלוג אנושי שקראנו לו Chk2", אמר אלדג'. "חשבנו ש-Chk2 עשוי למלא את אותו תפקיד בבני אדם."
Elledge יצרה קשר עם Mak כדי ליזום שיתוף פעולה כדי להמשיך ולחקור את תפקידו של Chk2 בתיקון נזקי DNA.חוקרים במעבדה של מאק יצרו תאי עכבר עובריים החסרים ב-Chk2 וחשפו אותם לקרינת גמא כדי לפגוע ב-DNA שלהם. תוך כדי בחינת התאים המוקרנים, גילו המדענים שתאים אלה אינם יכולים לשמור על מצב המעצר הרגיל הדרוש לתיקון DNA פגום.
המדענים גם רצו לדעת אם Chk2 השפיע ישירות על p53. כדי לבדוק השערה זו הם השתמשו בגרסה חסרת Chk2 של סוג אחר של תא חיסון של עכבר, הנקרא תימוציט. בתימוציטים רגילים, p53 גורם לתגובת התאבדות, הנקראת אפופטוזיס, כאשר התאים נחשפים לקרינה או לתרופות מזיקות ל-DNA. בתימוציטים של עכברים שחסרו להם Chk2, התאים שרדו מינונים של קרינת גמא שבדרך כלל יספיקו כדי להפעיל את האפופטוזיס המושרה על ידי p53.
המדענים גילו שתרופות או קרינה הגדילו את כמות ה-p53 בתאים נורמליים, אך לא בתאים חסרי Chk2. עם זאת, הצגת מחדש של הגן Chk2 העלתה את רמות ה-p53 בתאים אלה.
במחקרים במבחנה, המדענים גם הראו כיצד האנזים Chk2 יכול לשמור על הפעלת p53 על ידי הצמדת פוספט לאזור מסוים בחלבון p53. תוספת של פוספט זה מגינה על p53 מהרס על ידי אנזים רגולטורי אחר, ובכך שומרת על מחזור התא כבוי, אמר אלדג'. Chk2 הוא סוג של אנזים המכונה קינאז, אשר מפעיל את פעולתם של חלבונים אחרים על ידי הוספת פוספטים אליהם.
"מחקרים אלה הראו ש-Chk2 הוא רגולטור חזק של p53, והוא בין הרגולטורים החשובים ביותר שלו", אמר Elledge. "ישנן גם עדויות קליניות לכך שיש לה תפקיד בסרטן כי לאחרונה נמצאו שתי משפחות מועדות לסרטן שמראות מוטציה משפחתית בגן Chk2. הסרטן באותן משפחות דומה מאוד לאלו שנגרמו על ידי מוטציות ב-p53."
למרות שאובדן תפקוד Chk2 תורם ככל הנראה למגוון רחב של סוגי סרטן, אמר אלדג', לא סביר שהוא יהיה מקדם סרטן חזק כמו אובדן של p53.
"בעוד שהם יעילים באותה מידה כמו מדכאי גידולים, התכונות הגנטיות של p53 גורמות לאובדן שלו ליצור גידולים", אמר אלדג'. "ישנם סוגים מסוימים של מוטציית p53 באחד משני העותקים של הגן שיגרמו לגן המוטנטי להפריע לגן התקין ולקדם היווצרות גידול. Chk2 מתנהג יותר כמו מדכא גידולים קלאסי.
"לכן, Chk2 עשוי למלא תפקיד חשוב בסוגי סרטן תורשתיים שבהם שני הגנים עוברים מוטציה, בעוד ש-p53 יהיה חשוב במיוחד גם בגידולים ספונטניים, שבהם אובדן של גן אחד מפריע לגן הטוב וגורם לגידול אגרסיבי צמיחה", אמר אלדג'.
אבל, הוסיף Elledge, תפקידו של Chk2 בתגובה לנזק ל-DNA אינו מוגבל לשליטה ב-p53. "לתאים מגידולים שמראים אובדן של Chk2 עשויים להיות פגיעויות חדשות שאינן קיימות בגידולים שיש להם מוטציות ב-p53", אמר. "ייתכן שנוכל לנצל את הפגיעות הזו כדי להרוג באופן סלקטיבי את סוגי הסרטן האלה."
