2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
EMBARGOED לשחרור - עד 17:00. EST, 1 במרץ, 2000
Philadelphia, Pa. - חוקרים בראשות רופאים מבית החולים לילדים בפילדלפיה דיווחו על תוצאות מוקדמות מעודדות בחולים עבור טיפול גנטי חדשני שנועד לשפר את המהלך הקליני של הפרעת הדימום המופיליה B. של שלושה חולים בוגרים שקיבלו מינונים נמוכים של גן מועיל, כולם הראו עדות לכך שהגן הועבר לשריר, ואף אחד מהמטופלים לא הראה סימנים של תופעות לוואי."הטיפול החדש והמרתק הזה מציע את האפשרות להפוך המופיליה B חמורה לצורה קלה יותר של המחלה באמצעות הליך לא פולשני יחסית", אמרה קתרין א. היי, ד"ר, מנהלת מחקר ההמטולוגיה בבית החולים לילדים בפילדלפיה, והמכון מחבר בכיר של המחקר. חוקרים מבית החולים לילדים ומהמרכז הרפואי של אוניברסיטת סטנפורד דיווחו על התוצאות הראשוניות שלהם בגיליון מרץ של Nature Genetics.
לשלושה מטופלים מבוגרים הוזרקו מינונים נמוכים של נגיף אדנו (AAV), נגיף אנושי לא מזיק שהותאם לשאת הוראות גנטיות לייצור חלבון קרישת הדם, הנקרא פקטור IX. זו הייתה הפעם הראשונה בה הוכנס וקטור AAV (כלי להעברת גנים) לשריר השלד של החולים, במקרה זה הירך. מכיוון שפגם גנטי גורם להם לא לייצר מספיק מגורם הקרישה שלהם, חולים עם המופיליה חמורה דורשים בדרך כלל עירוי תכוף של גורם מיוצר חיצוני כדי להגן עליהם מפני נזק מפרק כואב ודימומים פנימיים מסכני חיים.במהלך 100 הימים הראשונים שלאחר הטיפול הגנטי, שניים משלושת החולים נזקקו לפחות משמעותית מגורם הקרישה המוזרם לטיפול בתסמיני המופיליה. אף אחד מהמטופלים שטופלו לא חוו תופעות לוואי שליליות, לדברי קתרין ס. מאנו, ד"ר, המטולוגית בבית החולים לילדים של פילדלפיה וחוקרת ראשית של הניסוי הקליני בבית החולים הזה.
המופיליה מסווגת כחמורה אם מטופל אינו מסוגל לייצר לפחות אחוז אחד מהרמה הרגילה של גורם הקרישה. אפילו מינון נמוך מאוד של הווקטור הביא לרמות פקטור IX מעל אחוז אחד בחולה אחד, מה שהפתיע את החוקרים. "זה טוב יותר ממה שחזינו בהתבסס על מחקרים בבעלי חיים, וזה עשוי להצביע על כך שטיפול גנטי זה יעיל יותר בבני אדם מאשר במינים אחרים", אמר ד"ר היי. "אנחנו נמצאים בשלב ההתחלתי של שימוש בריפוי גנטי בבני אדם, אבל התוצאות שלנו מחזקות את האפשרות שגישה זו עשויה לסייע לחולים עם מחלות גנטיות אחרות."
המופיליה B היא הפרעת דימום תורשתית הפוגעת בכ-1 מכל 30,000 גברים ברחבי העולם. פגם בגן בודד מוביל למחסור בחלבון קרישה, פקטור IX, שעלול לגרום לפרקי דימום ספונטניים שלעיתים מסכני חיים. שתי הצורות העיקריות של המחלה הן המופיליה A והמופיליה B, הנגרמת על ידי חוסר בגורם קרישת דם VIII ו-IX, בהתאמה. המופיליה B, היעד של המחקר הנוכחי, שכיחה בכרבע מהמופיליה A, ומופיעה בכ-5,000 גברים ונערים בארצות הברית. שתי צורות המחלה מטופלות על ידי עירוי חלבוני קרישה, רקומביננטיים או שמקורם בעירויים. עם זאת, העירויים יקרים, תכופים (פעם בשבוע או יותר), ולעיתים מעוררים את מערכת החיסון לייצר נוגדנים מעכבים, שעלולים לנטרל את יתרונות הטיפול.
הריפוי הגנטי בבני אדם, שנערך הן בבית החולים לילדים של פילדלפיה והן במרכז הרפואי של אוניברסיטת סטנפורד, מתבסס על החקירות החלוציות הקודמות של החוקרים בעכברים ובכלבים.בינואר 1999 פרסמה הקבוצה של ד"ר היי מחקר ב-Nature Medicine המראה שטיפול גנטי השיג שיפור ארוך טווח של המופיליה B המופיעה באופן טבעי בכלבים. זה היה המקרה הראשון שבו ריפוי גנטי יצר תיקון ממושך של פגם גנטי בחיה גדולה. הריפוי הגנטי יצר רמות של גורם קרישה בכלבים שיהיו טיפוליים אם יימצאו בבני אדם; התוצאות המועילות הללו נמשכות כמעט שלוש שנים לאחר הטיפול היחיד. מארק קיי, M. D., Ph. D., כיום משתף הפעולה של ד"ר היי בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד, והמחבר הראשי של המחקר הנוכחי, פרסם תוצאות נפרדות, אך דומות, בכלבים בו-זמנית עם ד"ר היי באותו גיליון של רפואת טבע. החוקר הראשי של הניסוי הקליני הנוכחי בסטנפורד הוא Bert Glader, M. D., Ph. D.; ד"ר קיי הוא חוקר ראשי שותף בסטנפורד.
כמו בכל טיפול גנטי, תפקיד מכריע ממלא הווקטור, הסוכן המעביר את הגנים הטיפוליים לאתר בגופו של המטופל.הווקטור בו נעשה שימוש כאן היה וקטור נגיף אדנו (AAV), שהונדס מנגיף אנושי שרוב האנשים נחשפים אליו במהלך הילדות ושלא ידוע כגורם למחלה כלשהי. הוא הופק על ידי חברת Avigen, Inc., חברת ביוטכנולוגיה שמדעניה שיתפו פעולה במחקר.
מכיוון שידוע כי וקטורים אחרים המשמשים בריפוי גנטי אנושי מעוררים תגובות חיסוניות לא רצויות בחולים, חוקרים עקבו מקרוב אחר מטופלים בניסוי קליני זה לאיתור תופעות לוואי אפשריות, ולא מצאו רעילות לאחר מתן טיפול גנטי. שתי סוגיות בטיחות נוספות נבדקות במחקר הנוכחי: האם חומר מווקטור AAV עובר בשוגג לתוך תאי קו נבט (תאי זרע, המעבירים חומר גנטי לצאצאים בזמן ההתעברות) והאם נוצרים נוגדנים המעכבים את פעולת קרישת חלבון. "עם מטופלים ראשוניים אלה, גישת הריפוי הגנטי שלנו נראית בטוחה בכל שלושת התחומים", אמר ד"ר מאנו.
שני חולים בקבוצת מינון בינוני קיבלו מאז זריקות של הווקטור. ככל שהניסוי הקליני נמשך, יתווסף מטופל שלישי לאותה קבוצה, יחד עם שלושה מטופלים בקבוצה במינון גבוה. הבטיחות תמשיך להיות במעקב צמוד, יחד עם היעילות של מינונים גבוהים יותר. "המטרה שלנו היא לזהות מינון שבו כל החולים מייצרים רמות של פקטור IX מעל אחוז אחד", אמר ד"ר מאנו. "זה יכול לשנות את ההמופיליה שלהם לצורה קלה יותר, ולעשות הבדל אמיתי בחייהם."
בית החולים לילדים של פילדלפיה, בית החולים לילדים הראשון במדינה, הוא מוביל בטיפול בחולים, בחינוך ובמחקר. בית חולים רב-תמחותי זה, הכולל 373 מיטות, מספק שירותי ילדים מקיפים, כולל טיפול ביתי, לילדים מלפני הלידה ועד גיל 19. בית החולים נמצא במקום השני בארצות הברית מבין כל בתי החולים לילדים במימון מחקר כולל של המכון הלאומי לבריאות.
