2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
אנחנו עושים את זה אינספור פעמים בכל יום, קמים אחרי ישיבה או שכיבה. עם זאת, עבור מטופלים עם אי סבילות אורתוסטטית, פעולה פשוטה זו גורמת לבבות דומים, בחילות, כאבי ראש, סחרחורות, אפילו עילפון. בקיצור, "בהלה בראש" שפשוט לא תיגמר.
עכשיו, חוקרים במרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט זיהו את הפגם הגנטי הראשון בתסמונת זו - מוטציה המשתקת את הטרנספורטר הנוראפינפרין. גילוי זה מרגש שבעתיים מכיוון שהוא מייצג את המוטציה הראשונה במשפחה זו של חלבוני טרנספורטר שנקשרה למחלה אנושית.
הממצאים, שדווחו ב-24 בפברואר ב-New England Journal of Medicine, מציעים הסבר חדש לכמה צורות של אי סבילות אורתוסטטית ומציעים אסטרטגיות טיפול שונות לבעיה קלינית שכיחה זו. "הגילוי של פגם גן זה עשוי להוביל להבנה חדשה של בקרת לחץ הדם וכיצד תנודות קיצוניות בלחץ הדם עלולות לגרום לקצב לב לא סדיר. מאחר שמערכת טרנספורטר הנוראפינפרין היא אתר היעד למספר תרופות, כולל תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ואמפטמינים, ממצא זה עשוי להוביל גם לתובנות חדשות לגבי המנגנונים של תרופות אלו", אמר ד"ר קלוד לנפנט, מנהל המכון הלאומי ללב, ריאות ודם.
אי סבילות אורתוסטטית, המאופיינת בעלייה בקצב הלב (לפחות 30 פעימות לדקה) בעמידה, משפיעה על יותר מ-500,000 אנשים - יותר נשים מגברים - בארצות הברית. זוהי ההפרעה השכיחה ביותר של מערכת העצבים האוטונומית, המערכת שמבצעת התאמות מיידיות ללחץ הדם ולקצב הלב על מנת לנטרל את המשיכה של כוח הכבידה כאשר אנו קמים.אי סבילות אורתוסטטית נקראת בשמות אחרים, כולל לב חייל, אסתניה עצבית במחזור הדם וצניחת שסתום מיטרלי, והיא נושאת קווי דמיון רבים לתסמונת העייפות הכרונית.
אחת האי-סדירות הביוכימית של אי סבילות אורתוסטטית היא רמות גבוהות בדם של הנוירוטרנסמיטר נוראפינפרין.
"אם נוראדרנלין גבוה, יש למעשה רק שני הסברים - או שהרבה יותר משתחרר מנוירונים, או שהרבה פחות מתנקה", אמר ד"ר דיוויד רוברטסון, פרופסור לרפואה, פרמקולוגיה, ונוירולוגיה, ומנהל המרכז למחקר קליני.
רוב הניסיונות להסביר את הרמות החריגות של נוראדרנלין שנצפו באי סבילות אורתוסטטית התמקדו בשינויים בשחרור שלו מהנוירונים. רוברטסון ועמיתיו במרכז לתפקוד אוטונומי החליטו להסתכל על הצד השני של המשוואה ולשאול אם יש שינויים בהסרת הנוראפינפרין.
"זה לא באמת נעשה," אמר רוברטסון. "כשבדקנו, גילינו שיש פינוי מופחת של נוראדרנלין באחוז משמעותי מהחולים עם אי סבילות אורתוסטטית."
טרנספורטר הנוראפינפרין, מעין שואב אבק מולקולרי, הוא המולקולה שמוציאה את רוב הנוראפינפרין המשתחרר מהסינפסה, מה שמוביל את רוברטסון לחשוד שהוא עלול להיות פגום בחלק מהחולים עם אי סבילות אורתוסטטית. כאשר נתקל במטופל שאחותו התאומה הזהה סבלה גם מתסמינים של אי סבילות אורתוסטטית, הוא זיהה את ההזדמנות לחפש פגם גנטי.
רוברטסון זיווג עם רנדי ד. בלייקלי, Ph. D., פרופסור אלן ד' בס לפרמקולוגיה ומנהל המרכז למדעי המוח המולקולריים, כדי לחפש מוטציות בגן הטרנספורטר לנוראדרנלין. בלייקלי השתתף בשיבוט הטרנספורטר הנוראפינפרין ב-1991 וחקר אותו ומאז ומאז נלווה אליו העברת נוירוטרנסמיטורים.
ננסי ל. פלטם, סטודנטית לרפואה בקבוצה של בלייקלי, חיפשה מוטציה על ידי בידוד DNA מהדם של החולה המקורי, רצף גן טרנספורטר הנוראדרנלין והשוואתו לרצף הרגיל.היא מצאה מוטציה ששינתה 'אות אחת' של קוד ה-DNA והביאה לחלבון טרנספורטר שכבר לא עבד.
המטופלת 'הטרוזיגוטית' למוטציה, כלומר יש לה עותק תקין אחד של הגן טרנספורטר לנוראפינפרין ועותק אחד עם המוטציה. Flattem גם בדק דגימות DNA מאמו של החולה ותשעה אחיו ומצא שגם האם וארבעת האחים (כולל האחות התאומה) היו הטרוזיגוטיים למוטציה.
בזמן שפלטם חקר את רצף ה-DNA, ד"ר ג'ון ר. שאנון, מורה לרפואה, חקר תגובות קרדיווסקולריות בבני המשפחה. אלה שחולקים את המוטציה של טרנספורטר חולקים גם מאפיינים של קצב לב מוגבר באי סבילות אורתוסטטית ורמות נוראדרנלין בעמידה.
קישור פגם גנטי בטרנספורטר הנוראפינפרין לאי סבילות אורתוסטטית הוא משמעותי, אמר רוברטסון. "זה ממקד את ההבנה שלנו של ההפרעה הזו בכיוון חדש ומעביר את תשומת הלב שלנו לאפשרויות הטיפול לסוגים שונים לגמרי של תרופות."
מוטציית הטרנספורטר הספציפית שהחוקרים מצאו לא הייתה קיימת באף אחד מ-254 אנשים שאינם קשורים, כולל בקרות רגילות וחולים עם אי סבילות אורתוסטטית, מה שמצביע על כך שהיא אינה מסבירה את כל המקרים של אי סבילות אורתוסטטית. רוברטסון ובלייקלי מאמינים שמוטציות באזורים אחרים של הטרנספורטר ובגנים אחרים יהיו קשורות לאי סבילות אורתוסטטית.
"למה שהיה ספקולציה יש כעת בבירור מסגרת להסתכלות קפדנית על גנים אחרים אדרנרגיים (קשורים לנוראפינפרין) באי סבילות אורתוסטטית", אמר בלייקלי.
הממצאים חשובים גם בתור הראשונים שחיברו פגם גנטי בטרנספורטר נוירוטרנסמיטר למחלה קלינית.
"אנחנו חושבים שזהו קצה הקרחון ביחס לפגמים בטרנספורטר", אמר בלייק. "יש מספר רב של מוטציות מועמדות (קוטלגות על ידי גנטיקאים) בגן טרנספורטר הנוראפינפרין שעשויות להיות רלוונטיות מבחינה קלינית.וכמובן שלטרנספורטר הנוראפינפרין יש את האחים והאחיות שלו במשפחת הגנים, כמו מעבירי הסרוטונין והדופמין - שעדיין לא נקשרו גנטית להפרעות קליניות, אך משמשים מטרות עיקריות לתרופות נוגדות דיכאון וקוקאין."
המחקרים נתמכו על ידי המכון הלאומי ללב, ריאות ודם, המכון הלאומי לבריאות הנפש, נאס"א (אסטרונאוטים חווים אי סבילות אורתוסטטית עם החזרה לכדור הארץ), ותוכנית המחקר של נתן בלייזר Shy-Drager של ונדרבילט.
