2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
3 בפברואר 2000 - על ידי עריכת כמעט 18,000 גנים על שבב זכוכית בערך פי שניים מגודל בול דואר ורישום דפוסי הביטוי של אותם גנים, החוקרים השיגו דיוקנאות מולקולריים מפורטים של צורה של לימפומה.
ניסויי פרופיל ביטוי הגנים גילו שלימפומה מפוזרת של תאי B-תאים גדולים (DLBCL) היא למעשה לפחות שתי צורות שונות של סרטן.
המדענים מאמינים שההישג שלהם - שכלל ביצוע כ-1.8 מיליון מדידות שיטתיות של ביטוי גנים בתאים נורמליים וממאירים - ישפר את האבחנה והטיפול בלימפומות מסוימות אלו.והם אומרים שהישג המחקר שלהם מסמן את תחילתו של עידן חדש שבו פרופיל ביטוי גנים כזה יהפוך לכלי קליני רב עוצמה לחשיפת הטבע המולקולרי המפורט של סרטן ומחלות אחרות.
"עבודה זו מראה שהדיוקן המולקולרי של גידול שאנו מקבלים מניתוח מיקרו-מערכי DNA יכול להתפרש כתמונה הרבה יותר ברורה ומפורטת של הביולוגיה של הגידול ושהדברים החדשים שאנו יכולים לראות בתמונה זו באמת לעשות הבדל עבור המטופל", אמר פטריק או. בראון, חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז (HHMI) בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד.
"הראינו שפרופיל ביטוי גנים של סוגי סרטן יכול לחשוף מחלות חדשות בעלות תוצאות קליניות שונות", אמר לואי סטאודט, חוקר בכיר במכון הלאומי לסרטן. "במיוחד, מצאנו שהסוג הנפוץ ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין, לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים, הוא למעשה שתי מחלות שונות שחוברות יחד בשיטות אבחון קונבנציונליות."
הסופרים הבכירים בראון וסטאודט וצוות של 30 מדענים פרסמו את ממצאיהם בגיליון ה-3 בפברואר 2000 של Nature. המחברים השותפים הראשיים של המאמר ב-Nature הם חוקר המחקר לשעבר של HHMI-NIH Ash Alizadeh בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד ומייקל אייזן, שנמצא כעת במעבדה הלאומית לורנס ברקלי.
בניסויים שלהם, המדענים ביקשו ליצור פרופיל שיטתי של הסקריפט הגנטי של DLBCL, סרטן אגרסיבי שבו לימפוציטים B של מערכת החיסון מתרבים ללא שליטה. למרות ש-DLBCL סווג באופן מסורתי כסרטן בודד, חולים שסבלו מהמחלה הראו תגובות מגוונות לכימותרפיה, מה שהותיר שאלה האם המחלה עשויה להיות יותר מסרטן אחד. בעוד ש-40 אחוז מתוך 25,000 המקרים המתרחשים מדי שנה מגיבים היטב לטיפול, רוב החולים נכנעים במהירות לסרטן.
"זו מחלה שהוכרה זה מכבר כאתגר קליני אמיתי בגלל הטרוגניות כזו בהתנהגויות הקליניות של הגידולים", אמר בראון."ועם זאת למרות מאמצים רבים, פתולוגים לא הצליחו להגיע למערכת של קריטריונים אבחנתיים שיאפשרו להם לחלק את המחלה הזו לקבוצות נפרדות המנבאות באופן מהימן תוצאות קליניות."
כדי להבחין בתתי סוגים גנטיים של DLBCL, החוקרים יצרו "Lymphochip" מיוחד, מיקרו-מערך DNA המורכב מגנים המועדפים בתאים לימפואידים וכן גנים הידועים או חשודים כממלאים תפקידים בסרטן או בתפקודים תקינים של מערכת החיסון.. ה-Lymphochip כלל כמעט 18,000 גנים אלה, ערוכים על שבב זכוכית בערך פי שניים מגודל בול דואר.
החוקרים יכלו לראות את פעילות הגנים בתאי B נורמליים וסרטניים על ידי איסוף ותיוג תעתיקי הגנים עם צבע פלואורסצנטי ושטיפת ה-Lymphochip עם התמלילים המתויגים עם פלואורסצנטי. על ידי הסתכלות על צבע ועוצמת הקרינה של כל גן, החוקרים קבעו את רמת הפעילות של כל גן במיקרו-מערך.
ניתוחים מתמטיים של המסה העצומה של נתוני פעילות הגנים הצביעו על כך ש-DLBCL עשוי להיות למעשה יותר מסרטן אחד מכיוון שדגימות DLBCL הראו שונות רחבה בדפוסי הביטוי של מאות גנים. החוקרים שמו לב שאחת הדרכים העיקריות בהן השתנו תוכניות הביטוי הגנים של הגידולים הייתה בביטוי שלהן של קבוצה גדולה של גנים הקשורים בדרך כלל לשלב מסוים בהתפתחות של תאי B תקינים.
"עם זאת, ניתוח סטטיסטי של נתונים אלה חשף גם נוכחות של קבוצות של גידולים עם דפוסי ביטוי גנים דומים. שמנו לב שאחת מקבוצות הגידולים הללו ביטאה קבוצה גדולה של גנים המתבטאים בדרך כלל בשלב מסוים ב-B התפתחות תאים, בעוד שהגידולים הנותרים ביטאו קבוצה של גנים האופייניים לשלב התפתחותי מאוחר יותר", אמר אייזן.
זה משך את תשומת הלב של החוקרים מכיוון שהם ידעו שאחד הגורמים החשובים ביותר לביולוגיה של תא גידול הוא סוג התא הנורמלי שממנו הגידול נוצר, אמר בראון.החוקרים קבעו שניתן לסווג את DLBCL לשתי מחלקות נפרדות בהתבסס על הדמיון הכולל של הגידול בדפוס הביטוי של גנים המעורבים בהתפתחות והפעלה של תאי B.
החוקרים גם גילו שההבחנה האנליטית הזו באה לידי ביטוי בתוצאות הקליניות של חולים עם DLBCL. אותם חולים עם סרטן מתת-הסוג הגנטי השני נטו להיות בעלי מהלך קליני עגום הרבה יותר, ומתו בשיעור גבוה בהרבה. "חולים עם שתי מחלות אלו נבדלו באופן משמעותי בהישרדות לטווח ארוך בעקבות כימותרפיה סטנדרטית", אמר סטאודט. "לתוצאות אלו תהיה חשיבות מעשית עבור חולי סרטן מכיוון שניתן להשתמש בפרופיל המולקולרי של תאי הסרטן של המטופל כדי להנחות מטופלים לקראת הטיפול שסביר להניח שיצליח עבורם."
בראון הוסיף שהבחנות מולקולריות חדשות כאלה בין סוגי סרטן יאפשרו ככל הנראה טיפולים ממוקדים יותר ותובנות גדולות יותר לגבי ביולוגיה בסיסית של הגידול.
"ההבדלים שאנו רואים הם ברמת המולקולות והמערכות הרגולטוריות שהן היעדים של תרופות אנטי-סרטניות בהווה ובעתיד", אמר. "לכן, הם לא רק משמשים לסיווג טוב יותר את הגידולים, אלא גם מציעים דרכים שבהן נוכל להתאים טיפולים ספציפיים לכל סוג סרטן מולקולרי מובחן שאנו יכולים לזהות."
Brown הדגיש שבמקרה של DLBCL, פרופיל ביטוי גנים של קבוצה גדולה יותר של חולים עשוי לחשוף תת-סוגים ייחודיים נוספים. כראיה, הוא ציטט את ממצאי החוקרים שלפיהם חלק מהחולים בכל קבוצה הצליחו מבחינה קלינית טוב יותר או גרוע יותר מאחרים, מה שמרמז על נוכחותם של תת-סוגים שטרם התגלו של המחלה.
