2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
SEATTLE - כשמחפשים נפט אפשר לקדוח באופן אקראי, אבל אם מתחילים באזורים עשירים בנפט כמו טקסס או המזרח התיכון, סיכויי ההצלחה גבוהים בהרבה.
באופן מסורתי, חוקרי תרופות נאלצו לקדוח באקראי בעת חיפוש אחר "שדות נפט" מולקולריים - אתרי מפתח על משטחי חלבון למטרות אספקת תרופות. עם זאת, מהנדס מולקולרי במרכז לחקר הסרטן של פרד האצ'ינסון הגה סוג של טכניקת "דונסינג" שיכולה להוביל חוקרים, במהירות ובדייקנות, לתחומי עניין תפקודיים על חלבונים החיוניים לפיתוח תרופות.
הממצאים, במאמר של ג'פרסון פוטה, Ph. D., עוזר חבר בחטיבת הביולוגיה האנושית של מרכז האצ'ינסון, יתפרסמו ב-1 בפברואר ב-Proceedings of the National Academy of Sciences. אננדי ראמאן, לשעבר ממרכז האצ'ינסון, היה גם מחבר בעיתון. המחקר מומן על ידי הקרן הלאומית למדע.
מרכז הגילוי של Foote הוא מושג הנדסי יסודי בן מאות שנים הנקרא "צירי האינרציה העיקריים", מבנה מתמטי המשמש לתיאור תכונות תלת-ממד של עצם. לכל העצמים יש ציר אחד או כמה ציר שעליו הם יכולים להסתובב בחופשיות, בהתאם לצורתם. סביבון מיושר עם ציר האינרציה שלו; עגלת מכולת עם גלגל מתנדנד לא.
כשפוט בחן את צירי האינרציה העיקריים במגוון רחב של מבני חלבון, הוא מצא שהצירים שלהם מצטלבים אזורים שהם קריטיים ביותר לתפקוד ביולוגי, מאתרי קשירה לאנטיגנים של נוגדנים ועד לאתרים קטליטיים של אנזימים.
"אם יש לך מולקולה שהתגלתה לאחרונה ואתה רוצה לגלות מה היא עושה והיכן נמצאים החלקים החשובים שלה, זה אומר לך איפה להתחיל לחפש. זה מצמצם את החיפוש עוד לפני שאתה מתחיל", אומר Foote, שמצא גם מתאם חזק בין צירי אינרציה ואזורים מולקולריים המשמשים לקשירת DNA, מעכבי פרוטאז וחלבוני וירוס.
"הצירים העיקריים לא רק מרעים את אתר הקישור; שוב ושוב הייתי מגלה שלפחות אחד יעבור ישר דרך החלק של החלבון שהיה הכי חשוב לקשירה למגוון של ליגנדים, מ-DNA ועד ויטמינים", אומר פוטה, גם עוזר פרופסור לאימונולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון.
לדוגמה, בעת חישוב צירי האינרציה העיקריים של p53, גן מדכא גידולים, נמצא ציר חוצה חומצת אמינו 248, האתר של המוטציה הגנטית השכיחה ביותר בסרטן אנושי.
תרופות פועלות על ידי אינטראקציה עם מולקולת מטרה או חלבון שהם חיוניים לתהליכים גופניים בסיסיים, החל מקרישת דם ועד לייצור אינסולין.בדרך כלל, מולקולת התרופה מחדירה את עצמה לאתר קישור דמוי נקיק בחלבון המטרה, ממש כמו שמפתח נכנס למנעול. לאחר החיבור, התרופה משפרת או מעכבת את התפקוד התקין של חלבון המטרה. מציאת החלק של החלבון שיוצר את אתר הקישור הוא חיוני לתכנון התרופה.
Foote הגיש בקשה לפטנט על השיטה שלו לאיתור אזורים פונקציונליים של חלבונים. טכנולוגיה מתפתחת זו עשויה לשמש לא רק למציאת מטרות לתרופות אלא לפיתוח תוכנה למודלים מולקולריים כדי להקל על החיפוש הרבה יותר.
הערת העורך: עותקים של המאמר, "A Relation Between the Principal Axes of Inertia and Ligand Binding", זמינים לכתבים מ-PNAS Office of News and Public Information, (202) 334-2138 או ב-pnasnews @nas.edu.
קידום הידע, הצלת חיים
