2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
COLUMBUS, אוהיו - החוקרים מתקרבים צעד אחד יותר לטיפול ניוון שרירי עמוד השדרה (SMA), הסיבה התורשתית השכיחה ביותר לתמותה בילדות.
במחקר חדש בעכברים, מדענים גילו שהחדרת עותקים נוספים של גן ספציפי עזרה לעכברים לייצר כמויות מספקות של חלבון בשם SMN. כמויות נמוכות של חלבון זה גורמות ל-SMA. התוצאות מצביעות על כך שהפעלת הביטוי של הגן הזה עשויה לספק מתישהו אסטרטגיה לטיפול בחולי SMA אנושיים, אמר ארתור בורגס, מחבר שותף במחקר ופרופסור חבר לביוכימיה רפואית ונוירולוגיה במדינת אוהיו.
המחקר מופיע בגיליון פברואר של כתב העת Human Molecular Genetics.
SMA היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית. המשמעות היא שלכל הורה יש כרומוזום אחד חסר SMN1 וכרומוזום אחד עם SMN1. לצאצאיהם יש סיכוי של אחד לארבעה לקבל את הכרומוזומים החסרים SMN1 ולפתח את המחלה.
SMA משפיע על 1 מתוך 10,000 ילדים, מה שגורם להידרדרות של תאי העצב בחוט השדרה ובגזע המוח. ניוון זה נגרם על ידי כמות לא מספקת של חלבון הישרדות נוירון מוטורי (SMN) הקיים בנוירונים המוטוריים. שני גנים - SMN1 ו-SMN2 - מייצרים SMN. בעוד ש-SMN1 מייצר מספיק מהחלבון, SMN2 לא. ללא מספיק חלבון, נוירונים מוטוריים אינם יכולים לתפקד כראוי. בחולים עם SMA, הגן SMN1 חסר או משתנה.
אבל על ידי הגדלת מספר העותקים של הגן SMN2 בעכברים, נוצרו כמויות נאותות של החלבון, לפי בורגס.העלייה ב-SMN2 פיצתה על הגן החסר SMN1. נוצר מספיק חלבון SMN, והנוירונים המוטוריים בעכברים התפתחו כראוי.
"נראה שעוד מהגנים של SMN2 - לפחות שמונה עותקים - מפצים על היעדר SMN1 בעכברים האלה", אמר. "הגברת הביטוי של הגן SMN2 עשויה לספק אסטרטגיה לטיפול בחולים עם SMA."
בורגס ועמיתיו פיתחו שני זנים של עכברים חסרי הגן SMN1. לעכברים אין בדרך כלל את הגן SMN2. החוקרים פיתחו זן אחד של עכברים שהיה לו לא יותר משני עותקים של הגן SMN2, וזן אחד של עכברים עם שמונה עד 16 עותקים.
העכברים עם עותק אחד או שניים של SMN2 חיקו את רמות החלבון הנמוכות של SMN שנמצאו בבני אדם עם הצורה החמורה ביותר של SMA.
"בלידה, העכברים האלה נראו תקינים מבחינה גנטית", אמר בורגס. "אבל הם התחילו להידרדר תוך יומיים-שלושה.הם היו פחות פעילים והתקשו לנשום. בסופו של דבר הם פיתחו רעידות בגפיים, ומתו תוך ארבעה עד שישה ימים לאחר הלידה. זה מנוגד לעכברים שהיו להם 8 עותקים של הגן SMN2 - העכברים האלה היו נורמליים."
כדי לקבוע את אובדן הנוירונים המוטוריים בכל זן של עכברים, החוקרים הקריבו כמה מהחיות בין הגילאים יום עד חמישה ימים. קטעי רקמה של כל עכבר נשמרו בפרפין, ונוירונים מוטוריים נספרו תחת מיקרוסקופ.
"מצאנו מספרים נורמליים יחסית של נוירונים מוטוריים בחוט השדרה של כל העכברים בני היום, ללא קשר לכמויות שלהם של הגן SMN2", אמר בורגס. "עם זאת, ביום החמישי, היה אובדן דרמטי של תאים אלה בעכברים עם עותק אחד או שניים בלבד של SMN2.
"זה מצביע על כך שנוירונים מוטוריים מתפתחים בדרך כלל בעכברים הסובלים ממחסור ב-SMN, אך מתים בשלבים המאוחרים של המחלה", אמר בורגס. בהשוואה לקבוצה של עכברים בריאים המייצרים SMN, החיות עם מעט עותקים של הגן SMN2 ייצרו פי 10 עד 20 פחות חלבון.בסיום המחקר, שניים מהעכברים עם רמות גבוהות של הגן SMN2 היו בני 10 חודשים, ועדיין לא הראו סימני SMA.
עכברים שנשאו מספרים גבוהים של הגן SMN2 ייצרו רמות חלבון שוות ערך לעכברים הבריאים שבורגס המשמשים כביקורת.
"אם התפתחות המחלה תלויה ברמות של חלבון SMN, אז זה לא מפתיע שהעכברים עם רמות גבוהות של SMN2 הם נורמליים", אמר בורגס.
החוקרים אינם בטוחים מדוע נוירונים מוטוריים מסתמכים על SMN. תינוקות הנולדים עם הצורה החמורה ביותר של SMA (Type I SMA) מפתחים בדרך כלל תסמינים בששת החודשים הראשונים לחייהם, ולרוב מתים מסיבוכים נשימתיים לפני שהגיעו ליום הולדתם השני. תינוקות שנולדו עם צורת הביניים של המחלה - Type II SMA - מפתחים תסמינים עד גיל 18 חודשים ולעולם לא זוכים ליכולת ללכת. אנשים שנולדו עם SMA מסוג III - הצורה הקלה ביותר - יכולים לחיות גם בבגרות, אך עלולים לאבד את יכולת ההליכה ולעתים קרובות לפתח בעיות נשימה.
המימון למחקר זה הגיע מ-Families of Spinal Muscular Atrophy (FSMA); קרן פרסטון; קרן מדיסון; קרן מת'יו; איגוד ניוון השרירים של אמריקה; המכונים הלאומיים לבריאות; ומ-Deutsche Forschungsgemeinschaft, סוכנות גרמנית למחקר ומימון מדעיים.
בורגס כתב את המחקר יחד עם Umrao Monani, Daniel Coovert, Catia Andreassi, Thanh Le, כולם עם המחלקה לנוירולוגיה במדינת אוהיו; מייקל Sendtner, Sibylle Jablonka, Berthold Schrank ו-Wilfred Rossol, כולם עם המחלקה לנוירולוגיה באוניברסיטת וירצבורג בווירצברג, גרמניה; ד. וויליאם פרסונס ותומס פריור, שניהם עם המחלקה לפתולוגיה במדינת אוהיו; וגלן מוריס, עם קבוצת MRIC ביוכימיה ב-N. E. מכון ויילס בוורקסהאם, בריטניה.
