2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
DURHAM, N. C. - פחות משלוש שנים לאחר שהחלו בחיפוש אחר גנים המעניקים סיכון לפתח אוטיזם, הגנטיקאית של הדוכס מרגרט פריק-ואנס ועמיתיה מצאו עדויות לשני פגמים שעשויים להיות קשורים לשילוב המורכב. של התנהגויות הנקראות הפרעת הספקטרום האוטיסטי.
התנהגויות כאלה כוללות אי יצירת קשר עין, נסיגה חברתית, חוסר שפה והתנהגויות חוזרות ונשנות כמו נדנוד או דפיקות ראש. הרופאים מאמינים שההפרעה מתחילה במהלך התפתחות המוח, אולי אפילו לפני הלידה, ושהשינוי מונע מאנשים מושפעים לעבד נכון מידע חושי מסביבתם.
Pericak-Vance, מנהלת מרכז דיוק לגנטיקה אנושית וחוקרת ראשית של המחקרים הגנטיים של אוטיזם ב-Duke, והצוות שלה איתרו פגמים בחלקים זעירים של כרומוזומים 15 ו-7. ולראשונה, הם אמרו שיש להם עדויות למנגנון גנטי שמסתיר את ההשפעה של כמה גנים.
"אפשר לומר שצמצמנו את זה לשורה של חשודים טובים, אבל אנחנו עדיין לא יכולים למשש את האשם עד שנקבל ראיות ישירות", אמר פריק-ואנס. "במקרה זה, סביר להניח שזה יהיה יותר מגן אחד. זה כנראה יכלול וריאציות של גנים רבים שבשילוב מקיימים אינטראקציה כדי לגרום להתנהגות אוטיסטית. הפרטים האלה יגיעו עם המשך המחקר של הגנים החשודים שלנו."
המחקר נתמך על ידי מרכז הדוכס לגנטיקה אנושית, הברית הלאומית לחקר אוטיזם, ועל ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות.
קבוצת המדענים המשותפת, שכללה חוקרים וקלינאים מאוניברסיטת דיוק, אוניברסיטת דרום קרולינה ואוניברסיטת ג'ונס הופקינס, איתרה ואספה מידע גנטי על יותר מ-100 משפחות עם לפחות שני ילדים אוטיסטים.על ידי השוואת הגנים מהורים ואחים לגנים של ילדים אוטיסטים, הצליחו המדענים לצמצם את החיפוש שלהם לכמה חתיכות קטנות של כרומוזומים, נשאי המידע הגנטי. כעת, בסדרה של מאמרים, חלקם בעיתונות, מדווחים המדענים:
אישור שאזור קטן של כרומוזום 15 משוכפל או נמחק אצל חלק מהילדים האוטיסטים. אזור זה של כרומוזום 15 הוא מאוד לא יציב ונוטה לסידור מחדש גנטי. האזור כולל גנים לתסמונת פראדר-ווילי ותסמונת אנג'למן, שתי הפרעות שיכולות להתבטא בהתנהגות דמוית אוטיסטית. (גיליון נובמבר 1999 של כתב העת Neurogenetics.)
השלמת מפה גנטית מפורטת של הגנים המועמדים לכרומוזום 15 (גיליון 15 בדצמבר 1999 של כתב העת Genomics).
גילוי שאותו אזור של כרומוזום 15 מכיל גנים המזהים אות כימי רב עוצמה במוח הנקרא GABA או חומצת גמא אמינו-בוטירית. Pericak-Vance ועמיתיה מצאו ראיות לכך שלפחות צורה אחת של אוטיזם קשורה לסמן גנטי בקרבת גן קולטן GABA.(גיליון ינואר 2000 של כתב העת American Journal of Medical Genetics)
השלמת מחקר גנטי והתנהגותי מפורט של תת-קבוצה של ילדים עם פגם בכרומוזום 15. חוקרי הדוכס הגיעו למסקנה שילדים אוטיסטים עם פרופיל גנטי מסוים עשויים להיות תת-סוג ספציפי שניתן להבחין בו מצורות אחרות של אוטיזם. לכולם יש שני עותקים של אותו אזור קטן של כרומוזום 15, בעוד שלאנשים ללא אוטיזם יש רק עותק אחד לכל כרומוזום. (גנטיקה נוירופסיכיאטרית, בדפוס).
אישור שוריאציה גנטית נוספת בכרומוזום 7 גורמת גם היא לנטייה לילדים לאוטיזם. המדענים אמרו שהממצאים מצביעים על כך שגנים שעברו בירושה מהורה אחד עשויים להיות מוסווים במהלך ההתפתחות, תופעה שנקראת הטבעה. (גיליון נובמבר 1999 של Genomics).
אוטיזם היא מחלה מורכבת הפוגעת ב-2-10 לכל 10,000 אנשים, מה שהופך אותה למוגבלות ההתפתחותית השלישית בשכיחותה - שכיחה כמעט כמו תסמונת דאון.אך בגלל ההבדלים הנרחבים בחומרת המחלה, הרופאים מתקשים לאבחן אותה בוודאות. חלק מהילדים פשוט מדברים מאוחר מהרגיל, בעוד שלאחרים יש נסיגה חמורה עם דפוסי הרס עצמי של דפיקות ראש חוזרות ונשנות וקשיי שינה. בעבר, הורים רבים סבלו מתסכול ובושה כאשר נאמר להם שילדם הנסגר, השותק והאוטיסט הוא תוצר של ההורות הגרועה שלהם. אבל החוקרים של הדוכס מוכיחים כעת שאוטיזם היא תסמונת גנטית מורכבת שעלולה להתברר כמספר הפרעות קשורות, שלכל אחת מהן הטיפול האישי שלה.
"אחד הקשיים הגדולים ביותר היה למצוא דרך נחרצת לאבחון אוטיזם", אמר ד"ר מייקל קוקארו, פרופסור חבר לנוירופסיכיאטריה באוניברסיטת דרום קרולינה, קולומביה, ומשתף פעולה בפרויקט. "מעולם לא הייתה אבחנה סופית מעבר לסיווגים התנהגותיים. אחת התוצאות העיקריות שאני רואה במחקרים הגנטיים היא דרך לזהות סוף סוף יותר מדויק למי יש אוטיזם.מידע זה יהיה שימושי ביותר עבור משפחות שלעתים קרובות מבולבלות עם דעות רפואיות שונות."
לדוגמה, כאשר המדענים בחנו את ההתנהגויות של הילדים, הם הבחינו בדפוס של התנהגויות דומות אצל חלק מהילדים. לחלקם היה עיכוב בדיבור, חוסר במיומנויות חברתיות והתנהגויות "סטריאוטיפיות" או חוזרות ונשנות, שנראה כי התקבצו יחד עם פגם גנטי ספציפי. בנוסף, לילדים אלו היו התקפים והיפוטוניה, או טונוס שרירים נמוך, מאפיינים שאינם קשורים בדרך כלל לאוטיזם. לילדים האלה הייתה שכפול של חלק מכרומוזום 15.
"אנחנו רוצים להיות מסוגלים לקשר תת-סוגים של אוטיזם עם אסטרטגיות התערבות ספציפיות יותר", אמר קוקארו. "לדוגמה, חלק מהילדים עשויים להרוויח יותר מתרופות, חלקם עם התערבויות התנהגותיות, אם כי רבים יזדקקו לשניהם."
למעשה, מדענים במרכז Duke's for Human Genetics משתפים פעולה עם פסיכיאטרים המטפלים בחולים עם מגוון הפרעות פסיכיאטריות כדי לחקור את המרכיב הגנטי של מחלות נפש.
"בזמן הזה, האבחנה של הפרעות פסיכיאטריות היא שטחית כמו, למשל, חום", אמר ד"ר רנגה קרישנן, יו"ר המחלקה הפסיכיאטרית של דיוק. "כל מה שאנחנו יכולים לומר הוא שלחולה יש חום. אנחנו מאבחנים על סמך סימפטום. עם הגישה הגנטית, אולי נוכל לסווג הפרעות פסיכיאטריות על סמך סיבה גנטית וביוכימית בסיסית, בדיוק כפי שחום מסווג כיום על סמך מה גרם לזה, בין אם זה חיידקי, ויראלי וכו'. יש לכך השלכות יסוד בכך שזה יכול להוביל לסיווג חדש ואולי שונה של הפרעות פסיכיאטריות וגישות טיפול חדשות שעשויות להיות ספציפיות יותר."
החוקרים החלו את מסעיהם למצוא גנים הקשורים לחריגות מוחיות על ידי שימוש באותה גישה שבה השתמשו כדי למצוא גנים הקשורים למחלת אלצהיימר והפרעות נוירולוגיות אחרות. הם הלכו למקור: משפחות עם יותר מילד אחד המאובחן עם אוטיזם. על ידי חקר משפחות כאלה, החוקרים יכולים להסתכל בפירוט על חלקים של כרומוזומים זהים בילדים שנפגעו.כאשר הם בדקו בפירוט קטע של כרומוזום 15 ב-63 משפחות עם לפחות ילד אוטיסט אחד, הם גילו שלילדים האוטיסטים היו מומים גנטיים באזור הזעיר הזה של כרומוזום 15 המכיל כ-50 גנים.
"המחקרים שלנו, ושל אחרים מראים שהטעויות הגנטיות שמובילות לאוטיזם מוצגות כאשר חתיכת כרומוזום מתפרקת ומתחברת מחדש במהלך היווצרות זרע וביצית", אמרה פריק-ואנס. "כתוצאה מכך לחלק מהילדים עם אוטיזם יש עותק נוסף של חתיכת כרומוזום 15 ובחלקם, החלק חסר. אנו מאמינים שהגן או הגנים האחראים לשינויים ההתנהגותיים שאנו רואים אצל חלק מהילדים עם אוטיזם נמצאים באזור זה. של כרומוזום 15."
המדענים לא בטוחים איזה מהגנים באזור מוביל להתנהגויות אוטיסטיות, אבל הם זיהו כמה מועמדים חזקים.
בגיליון ינואר 2000 של כתב העת American Journal of Medical Genetics, Pericak-Vance ועמיתיה ערכו ניתוח גנטי מדוקדק של האפשרות שאחד משלושת הגנים של תת-יחידות הקולטן GABA בכרומוזום 15 קשור לאוטיזם.הם לא הצליחו לקשר באופן סופי את גני ה-GABA לאוטיזם, אבל הם הצליחו לומר שלפחות גן אחד באזור ה-GABA של כרומוזום 15 קשור לאוטיזם. האופי המורכב של אוטיזם מקשה על זיהוי גן אחד, ולמעשה, יותר מגן אחד עשוי להיות מעורב, אומרים החוקרים.
"GABA הוא הנוירוטרנסמיטור המעכב העיקרי במוח", אמר ג'ון גילברט, חוקר במרכז דיוק לגנטיקה אנושית. "לכל שינוי במבני המוח המזהים את גאבא יכולים להיות השלכות במהלך התפתחות ותפקוד המוח. זה סיפור נחמד אם GABA מתברר כמעורב באוטיזם, אבל אנחנו עדיין לא יכולים להיות בטוחים."
לשם כך, גילברט, פריק-ואנס, ד"ר ג'פרי ואנס ועמיתיהם דיווחו בגיליון ה-15 בדצמבר 1999 של כתב העת Genomics שהם השלימו מפה גנטית מפורטת של האזור של כרומוזום 15 כי מכיל את הגנים החשודים באוטיזם. המפה היא אבן דרך שתעזור לחוקרים לסמן אילו גנים בהחלט לא מעורבים ולצמצם את רשימת הגנים המועמדים עד להופעת גן או גנים מושפעים.
בגיליון נובמבר של כתב העת Genomics, החוקרים דיווחו על קשר גנטי פוטנציאלי נוסף לאוטיזם. הקישור הזה נמצא בכרומוזום 7.
"התוצאות שלנו מראות שבדיוק כמו בכרומוזום 15, האזור של כרומוזום 7 החשוד כמעורב באוטיזם רגיש בצורה יוצאת דופן להתפרקות ושילוב מחדש עם צמד הכרומוזומים שלו. ככל הנראה, במקרים מסוימים הרקומבינציה הזו משתבשת. חלקים מהכרומוזום אינם משוכפלים נאמנה. התוצאה היא שחלק מכרומוזום 7 מתהפך או מתהפך ביחס לשאר הכרומוזום במקרים מסוימים של אוטיזם."
החוקרים מצאו גם עדויות למנגנון גנטי שמסתיר את השפעת הגנים. מנגנון אחד כזה נקרא imprinting, שבו גנים שעברו בירושה מהורה אחד "מסוכים" במהלך ההתפתחות. ייתכן שמנגנון כזה פועל כאן, אמר פריק-ואנס, מכיוון שידוע באזור של כרומוזום 7 יש גנים מוטבעים.הדבר נכון גם לגבי האזור הקשור לאוטיזם בכרומוזום 15. למרות שהנתונים מרמזים, לחוקרים אין עדיין הוכחות ישירות שזה המקרה.
נכון לעכשיו, צוות המחקר של Duke מתקדם בצמצום הגנים המועמדים הפוטנציאליים בכרומוזומים 7 ו-15 על ידי חקר משפחות נוספות ועל ידי שימוש במפות הגנטיות הקיימות ובסמנים הגנטיים שלהם כדי לבדוק כל מועמד גן פוטנציאלי.
"אני חושב שתמיד היה ספק, אפילו עד לאחרונה, שזו באמת מחלה ביולוגית", אמר קוקארו. "אני מקווה שזה יהיה המדע שישים את הרעיון שסגנון הורות תורם להתפתחות ההפרעה. אנחנו יכולים לומר עכשיו שאוטיזם הוא בהחלט הפרעה נוירו-ביולוגית."
