2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
24 בינואר, 2000 - חוקרים שחקרו עכברים המפתחים הפרעה ניוונית עצבית הדומה לאטקסיה ספינו-צרבלורית מסוג 1 (SCA1) גילו חריגות בביטוי הגנים המתרחשות הרבה לפני הופעת סימני המחלה. החוקרים מאמינים שהתגלית שלהם עשויה להניח את הבסיס להתחקות אחר מפל התקלות שמוביל בסופו של דבר לניוון של קבוצות ספציפיות של נוירונים בחולים עם SCA1.
HHMI החוקרת הודא זוגבי במכללת ביילור לרפואה ועמיתיה דיווחו על הממצאים שלהם בגיליון פברואר 2000 של Nature Neuroscience.
בשנת 1993, זוגבי ומשתף הפעולה שלה הארי אור מאוניברסיטת מינסוטה גילו ש-SCA1 נגרם מ"גמגום גנטי" של רצף ה-DNA בן שלושה נוקלאוטידים CAG. לגנים המכילים את הגמגום הזה יש מספר גבוה בצורה יוצאת דופן של חזרות CAG, מה שבתורו גורם להם לייצר חלבונים עם מערכת גלוטמין ארוכה בצורה חריגה. לגן SCA1 תקין יש כ-30 חזרות של CAG, המופסקות על ידי רצף חוזר של שלישייה. אנשים שיש להם SCA1, לעומת זאת, נושאים גן עם 40 עד מאה חזרות של CAG ללא הפרעות.
SCA1 היא אחת משמונה מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות-הידועה שבהן היא מחלת הנטינגטון-שנגרמת על ידי מוטציה מסוג זה. איכשהו, חלבוני ה"פוליגלוטמין" גורמים לניוון חמור בקבוצות ספציפיות של נוירונים, המשתנות ממחלה אחת לאחרת. חולים עם SCA1 סובלים מהנזק החמור ביותר בתאי ה-Purkinje המוחיים שלהם, וכתוצאה מכך מאבדים את שיווי המשקל ואת הקואורדינציה המוטורית.אובדן שליטה בשרירים מחמיר בהתמדה עד שהמטופלים אינם מסוגלים עוד לאכול או לנשום.
בשנת 1998, זוגבי ועמיתיה הראו שחלבון SCA1 הבלתי תקין, אטקסין-1, מצטבר בגרעין התא, שם הוא פוגע כנראה בתפקודים תקינים.
"אחרי המחקרים האלה, נשארנו עם שתי שאלות מרכזיות", אמר זוגבי. "רצינו להבין כיצד הצטברות אטקסין-1 השפיעה על התפקוד התקין של גרעין התא. ורצינו להבין מדוע תאי Purkinje נפגעו בצורה החמורה ביותר, למרות שאטקסין-1 קיים בכל תאי המוח."
כדי לענות על שאלות אלו, החוקרים השתמשו במודל עכבר של SCA1 שחקה את המחלה האנושית. כמו בני אדם עם SCA1, העכברים נולדו עם גן SCA1 המכיל מספר מוגזם של חזרות של גלוטמין וסבלו מניוון תאי Purkinje.
באמצעות טכניקה הידועה בשם "חיסור cDNA מבוסס PCR", שאפשרה להם להשוות ביטוי גנים בעכברים נורמליים ו-SCA1, זוגבי ועמיתיו הצליחו לאתר גנים אחרים שדפוס הביטוי שלהם השתנה על ידי הגן החריג SCA1."מצאנו שישה גנים נוירונים, כולם בשפע מאוד בתאי Purkinje, שהווסרו בשלב מוקדם באופן מפתיע של המחלה", אמר זוגבי. "למעשה, הגן הקדום ביותר, הנקרא PCCMT, הוחלף רק יום אחד לאחר הפעלת הגן SCA1. אחרים הונחו כמה ימים או שבועות לאחר מכן."
כמו כן, מפתיע, אמר זוגבי, היה שכמה מהגנים שהוחלפו יצרו חלבונים שעזרו לווסת את רמות הסידן בנוירונים. "ממצא זה מצביע על כך שפיזיולוגיה של סידן והומיאוסטזיס משתנים בתאי Purkinje המושפעים", אמר זוגבי. סידן חיוני ליכולת של נוירון לשלוח ולקבל אותות אלקטרוכימיים.
החוקרים גילו שהומולוגית של עכבר של הגן האנושי הנקרא aACT-1, המופרעת בחולים עם מחלות אלצהיימר והנטינגטון, הוסרה גם בעכברים המהונדסים שלהם. לדברי זוגבי, הגילוי שהגן הזה מושפע מעיד על משותף אפשרי בין המחלות בתגובות של תאי מוח לתקלות מוקדמות יותר.
בהשוואה בין פרופילי ביטוי הגנים ממודל העכבר שלהם לביטוי גנים ברקמה אנושית מחולי SCA1, זוגבי ועמיתיה מצאו קווי דמיון בדפוסי הביטוי של הגנים המושפעים.
"בבני אדם, המחלות הנוירו-דגנרטיביות הללו לא מופיעות עד מאוחר יותר בחיים, אז השינויים בתאים חייבים להיות מאוד עדינים", אמר זוגבי. "לפיכך, הזיהוי שלנו של מספר גנים שנראים חשובים בשלבים מוקדמים אלה יכול להציע בסיס חשוב להבנת האירועים המולקולריים המוקדמים ביותר שגורמים בסופו של דבר לתא להתפקוד לקוי ולמות."
ניסויים עתידיים, אמר זוגבי, יתרכזו בהבנת האופן שבו החלבון האטקסין-1 המוטנטי מקיים אינטראקציה עם גנים בגרעין. בפרט, אמרה זוגבי, היא ועמיתיה היו רוצים להבין את התפקוד של PCCMT, הגן הראשון שהוחלף בהורדה, מכיוון שהוא עשוי להיות מפתח לתקלות מאוחרות יותר בתא.
Zoghbi מדגיש שסביר להניח שהתגליות הבסיסיות של המדענים לא יובילו ליישומים קליניים ישירים.
"למרות זאת, אם נוכל להבין את ההפרעות המוקדמות בהומאוסטזיס של סידן בתאי Purkinje אלה, ואם ניתן יהיה לשנות אותם מבחינה תרופתית, הממצאים הבסיסיים הללו עשויים לסייע בסופו של דבר בטיפול במחלה זו", אמרה.
