2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
ANN ARBOR - - על ידי מניעת אספקת הנחושת הדרושה לגידולי סרטן ליצירת כלי דם חדשים, חוקרים מאוניברסיטת מישיגן מדווחים שהם עצרו את הצמיחה והתפשטות של המחלה בקבוצה קטנה של חולים עם מתקדם סרטן במשך יותר משנה.
לחמישה מתוך שישה חולים שרמות הנחושת שלהם נשמרו על חמישית מהנורמליות במשך יותר מ-90 יום לא היו גידולים קיימים או היווצרות של גידולים חדשים, לפי מאמר שפורסם בגיליון ינואר של Clinical Cancer Research.לשישית הייתה התקדמות של גידול אחד בלבד; כל שאר הגידולים בגופה נותרו יציבים. 12 חולים אחרים לא השיגו את רמת הנחושת היעד, או לא יכלו להישאר ברמת היעד במשך 90 יום, בגלל התקדמות המחלה.
הממצא המפתיע הוא העדות הראשונה בבני אדם לכך שרופאים עשויים להילחם בסוגים מרובים של סרטן על ידי מיקוד נחושת כ"מכנה משותף" של אנגיוגנזה - התהליך שבו גידולים מגדלים את כלי הדם המאפשרים להם להתרחב מעבר מקבץ זעיר של תאים.
אסטרטגיית הנחושת אינה מוגבלת לסוג אחד של סרטן, וכך גם תרופות אנטי-אנגיוגנזה אחרות הנחקרות כעת ברחבי העולם. לחולים בניסוי השלב הראשון ב-U-M היה סרטן גרורתי של השד, הכליה, המעי הגס, הריאה, העור, הלבלב, הערמונית, הגרון, הסחוס, כלי הדם או האנדותל. כולם מיצו אפשרויות טיפול קונבנציונליות אחרות.
ניסוי U-M השתמש במינונים פומיים של תרכובת זולה הנקראת טטרתיומוליבדאט, או TM, כדי להוריד את רמות הנחושת של החולים. TM פותחה במקור לשימוש קליני על ידי ג'ורג' ג'יי ברואר, מ.ד., פרופסור לגנטיקה אנושית ב-U-M, לטיפול באנשים עם מחלת וילסון, הפרעה גנטית נדירה הנגרמת על ידי עודף נחושת. עבודתו הראתה ש-TM הוא הסוכן האנטי-נחושת החזק ביותר בעולם, וגם הוכיחה שהוא בטוח לשימוש.
מודע למחקרים מוקדמים יותר המצביעים על כך שנחושת חשובה לאגיוגנזה, ברואר עבד בתחילת שנות ה-90 על מודלים של סרטן בעלי חיים שטופלו ב-TM, עם תוצאות מעודדות. לאחר מכן, הוא חבר לסופיה מראג'בר, Ph. D., M. D., חוקרת גנטיקה מולקולרית ואונקולוגית במרכז ה-U-M Comprehensive Cancer Center.
באופן עצמאי, Merajver היה מעוניין לחקור את העיכוב של אנגיוגנזה בשלבים מוקדמים מאוד בהתפתחות הסרטן. יחד עם Brewer, היא עיצבה מחקרים ספציפיים בבעלי חיים שאפשרו לצוות לבדוק האם ל-TM יש את היכולת למנוע היווצרות גידולים בבעלי חיים בסיכון גבוה לסרטן. המעבדה שלה גם החלה לחשוף את האירועים המולקולריים והתאיים המעורבים בעיכוב צמיחת כלי הדם על ידי מחסור בנחושת.
התוצאות הראשונות שלהם מבני אדם מגיעות למעשה מניסוי שנועד רק כדי לראות עד כמה TM יכול להפחית את רמות הנחושת בחולי סרטן, לא כדי לבדוק את השפעתו על הסרטן עצמו. בכל שלוש רמות המינון היומי שניתנו בניסוי, רמות הנחושת הופחתו ל-20% מהנורמה תוך ארבעה עד שישה שבועות. לא התרופה, ולא מחסור בנחושת לטווח ארוך, לא יצרו תופעות לוואי.
מוסיף Merajver, "תוצאות ראשוניות אלה מצביעות על כך שהטקטיקה של מניעת אנגיוגנזה באמצעות מחסור בנחושת טומנת בחובה הבטחה משמעותית. באמצעות טיפול זה וטיפולים אחרים, ייתכן שיום אחד נוכל להפוך סרטן למחלה כרונית או ניתנת לשליטה או לתרום עד למיגורו. ובכל זאת, יש צורך במחקר רב יותר לפני שנוכל לדעת את מלוא הפוטנציאל של אנטי-אנגיוגנזה."
אנגיוגנזה מתרחשת בגוף כל הזמן, בין אם כדי לתקן פצע או לעזור בצמיחה תקינה של גופם של ילדים. זה מתרחש באמצעות מה שנקרא "מפל" אנגיוגנזה - סדרה של שלבים ביוכימיים שבאמצעותם תאים יוצרים ומפרישים מולקולות שמתחילות את הצמיחה של נימים.לאחר סיום העבודה, "גורמים" מולקולריים אחרים מכבים את תהליך האנגיוגנזה.
אבל תאים סרטניים משתמשים בתהליך נורמלי זה למטרה מרושעת - -יצירת חוסר איזון של מפעילי אנגיוגנזה שמעקף את המעכבים ונותן לגידול הסמוך גישה נוחה לאספקת דם. זה יוצר מעגל קסמים של צמיחה המאפשר לגידולים לצמוח מהר יותר ממה שהגוף יכול להגיב.
בשנים האחרונות, חוקרים מצאו שנחושת היא מכנה משותף לכמה מגורמי המפתח המפעילים את תהליך האנגיוגנזה. באופן ספציפי, הוא פועל כגורם משותף, או עוזר, למולקולות הידועות כגורם גדילה פיברובלסט בסיסי (bFGF), גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) ואנגיוגנין. בלי זה, הם לא יכולים לתפקד ובניית כלי דם נעצרת.
לכן TM עושה בחירה כל כך טובה, מסביר ברואר. הוא נקשר עם נחושת וחלבון, ויוצר תרכובת יציבה שאינה יכולה לשמש תאי גידול או כל חלק אחר בגוף.נלקח בזמן הארוחה, TM מונע מהגוף לעבד ולספוג את הנחושת במזון, כמו גם את הנחושת שנמצאת בדרך כלל ברוק ובהפרשות הקיבה. נלקח בין הארוחות, TM נספג בדם וקושר נחושת לחלבון בדם. בכל מקרה, קומפלקס TM-חלבון-נחושת אינו יוצר אינטראקציה עם מולקולות ביולוגיות אחרות ומופרש.
הכוח של TM לעצור אנגיוגנזה בתאי סרטן הוכח בבירור בניסוי שנערך על ידי Brewer ו-Merajver באמצעות עכברים שגדלו במיוחד כדי להיות בעלי סיכון של 100 אחוז לסרטן השד. התרכובת מנעה מגידולי סרטן לצמוח בכל העכברים, הישג מדהים שעודד את החוקרים להמשיך בניסוי בבני אדם. מחקר על בעלי חיים במקומות אחרים באמצעות חומר אחר להפחתת נחושת לא הצליח באותה מידה.
כפי שדווח ב-Clinical Cancer Research, הניסוי מצא ש-120 מיליגרם של TM ליום היה המינון היעיל ביותר מבין שלוש המנות שנבדקו, והביא את רמות הנחושת ליעד של 20% מהבסיס ללא תופעות לוואי. Brewer ו-Merajver מכנים רמה זו "חלון" המאפשר לתגובות אחרות המבוססות על נחושת של הגוף, כגון תפקוד תאי דם אדומים, להתקדם, אך מרעיבה גידולים של הנחושת הדרושים לאנגיוגנזה. לחולים שמפסיקים ליטול TM יש שוב רמות נחושת תקינות תוך ימים.
מתוך ששת החולים שהגיעו לרמת הנחושת היעד ונשארו ב-TM במשך יותר מ-90 יום, ארבעה עדיין בחיים לאחר תקופות טיפול שנעות בין 11 חודשים ל-21 חודשים. שניים נוספים עזבו את המחקר אך עדיין בחיים לאחר 6 ו-17 חודשים, בהתאמה.
למרות שלא כל המטופלים בניסוי U-M הגיעו ליעד של 20 אחוזים בתוך פרק הזמן של 90 הימים שצוין, החוקרים מאמינים שמינונים מוגברים של TM ישיגו מטרה זו בחולים עתידיים. כבר שני החולים הראשונים בניסוי שלב I/II החדש ראו את הסרטן שלהם נשאר יציב לאחר יותר מחמישה חודשי טיפול.
"אנו גם מאמינים שככל שניתן TM מוקדם יותר בהתקדמות סרטן החולה, כך הוא אמור לעבוד טוב יותר", אומר Merajver.ניסוי שלב II של TM של 100 חולים במטופלים שסיימו לאחרונה טיפול קונבנציונלי בסרטן השד, הערמונית והכליות, סרקומה ומיאלומה נפוצה מתוכנן לשנה זו.
גם בדיקת רעילות בקנה מידה מלא של TM תתחיל בקרוב, אם כי התרכובת לא הראתה השפעות רעילות בעשרות חולי מחלת וילסון שלקחו אותה כדי להסיר נחושת מגופם. נדרשים נתוני רעילות לפני ש-TM יוכל להיכנס לניסויים קליניים שלב III.
ה-U-M הגיש בקשה לפטנט לשימוש חדש עבור TM בטיפול בסרטן ובמחלות אחרות המסתמכות על אנגיוגנזה. האוניברסיטה נמצאת כעת במשא ומתן עם חברת תרופות למימון מחקר נוסף, שחלקו יופנה לבדיקת היעילות של תרכובות חדשות עם השפעות דומות להורדת נחושת.
המחקר מומן על ידי מענקים של מינהל המזון והתרופות, מתנות עבור עבודתו של Brewer בנושא TM, מענקים של המכון הלאומי לבריאות עבור המחקר הבסיסי של Merajver על מנגנוני אנגיוגנזה הקשורה לנחושת, ותרומות ל-U-M Comprehensive Cancer Center.
גילוי ההשפעה הפוטנציאלית של TM על סרטן צמחה ישירות ממאמץ המחקר בן עשרות השנים של Brewer על חשיבותן של מתכות קורט לגוף. הוא התחיל בבחינת תפקידו של אבץ באנמיה חרמשית, הפרעה בתאי הדם האדומים, ובאופן בלתי צפוי גילה שאבץ אצטט הפחית את רמת הנחושת בדם של חלק מהחולים.
זה נתן לו את הרעיון לבדוק את השפעת התרכובת על רמות הנחושת הגבוהות בצורה מסוכנת במערכות של חולים עם מחלת וילסון, מצב גנטי רצסיבי שעלול להיות קטלני שפוגע ב-5,000 בני נוער וצעירים מדי שנה. מצא שאבץ אצטט הביא לשליטה על דמנציה, הזלת ריר, דיבור מעורפל, התפרצויות מזג ורעידות של החולים אם נלקח באופן קבוע, ללא תופעות לוואי, הוא ביקש וקיבל את אישור ה-FDA לתרכובת.
אבל הוא היה צריך תרכובת שפועלת מהר יותר כדי להביא לשליטה מהירה ברמות הנחושת. התרכובת הזו התבררה כ-TM, שנמצאת כעת בניסויים קליניים במרכז המחקר הקליני הכללי של U-M.עד כה, 63 חולי מחלת ווילסון הגיעו ל-U-M לשמונה שבועות של טיפול ב-TM כדי להוריד את רמות הנחושת שלהם, ואז חזרו הביתה כדי לקחת אבץ אצטט ולבצע דיאטה מוגבלת נחושת כדי לשמור על רמות הנחושת שלהם.
