2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
כאשר כאבי גב תחתון מכים והאבחנה היא פריצת דיסק, חלק מהמטופלים עומדים בפני ניתוח בעוד שאחרים מתאוששים ללא טיפול. חוקרי המרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט שניסו להבין כיצד פריצות דיסק מתקנות את עצמן גילו כעת משחק גומלין מורכב של אותות מולקולריים.
הממצאים שלהם, שדווחו ב-15 בינואר Journal of Clinical Investigation, עשויים להוביל לפיתוח של טיפולים לא ניתוחיים לפריצת דיסק. כאבי גב תחתון הם בעיה נפוצה, המשפיעה על בין 60 ל-80 אחוז מהאמריקאים במהלך חייהם, ורוב הכאבים הללו נחשבים קשורים לדיסק, אמר ד"ר.דן מ. שפנגלר, פרופסור ויו"ר לאורטופדיה ושיקום.
"יש הרבה ניתוחי דיסק - עד 300,000 - בכל שנה בארצות הברית", אמר שפנגלר.
הדיסקים הבין-חולייתיים המפרידים בין חוליות עמוד השדרה פועלים כבולמי זעזועים, ומאפשרים לעמוד השדרה להתכופף ולהתגמש. טראומה פיזית לעמוד השדרה - למשל ממשהו פשוט כמו התכופפות קדימה בזמן הרמת חפץ כבד - יכולה לגרום לקריעת טבעת הסחוס החיצונית של דיסק. מילוי הדיסק הנוזל למחצה נשפך החוצה ולוחץ על העצבים, וכתוצאה מכך כאבי גב תחתון וסכיאטיקה, כאב יורה ברגליים.
"אנחנו יודעים שכמחצית מהחולים עם פריצת דיסק ישתפרו תוך שישה שבועות, ושהפריצה עשויה להיפתר לחלוטין עם הזמן", אמר שפנגלר. "השאלה המעניינת היא: למה לא לכולם יש את הספיגה הספונטנית הזו?
"ההבנה מה גורם לתהליך הספיגה היא צעד ראשון לפיתוח עתידי של תרופה שתסיר באופן צפוי את הפריעה."ד"ר הירוטקה הרו, מנתח אורתופדי אורח מיפן, יזם שיתוף פעולה עם לין מ. מטריסיאן, Ph. D., פרופסור ויו"ר זמני לביולוגיה של התא, כדי לבחון את המולקולות הפועלות בספיגת פריצת דיסק. הרו הוכיח בעבר. שחלבונים הנקראים מטריצה מטלופרוטאינים (MMPs) נמצאים בדגימות פריצת דיסק. מכיוון ש-MMP לועסים דרך חלבונים אחרים בצורה דמוית פקמן, הגיוני שהם עשויים להשתתף בהמסת הדיסק הבולט.
חוקרים אחרים הבחינו שתאים שונים נמצאים בדגימות פריצת דיסק בהשוואה לדיסקים רגילים. מקרופאגים, תאי מערכת החיסון הבולעים מיקרואורגניזמים וחומרים זרים, נפוצים במיוחד. "למעשה, הספרות הקלינית מעידה על כך שמגע של פריצת הדיסק עם אספקת הדם חשוב לתהליך הספיגה", אמר מטריסיאן. "אז ככל שהפריצה מתרחבת ובולטת לתוך חוט השדרה - בעצם כך היא גרועה יותר - כך גדל הסיכוי שהיא תיספג מעצמה."הרו רצה לחבר את שתי התצפיות הללו ולבחון את התפקיד של MMPs ואינטראקציות דיסק/מקרופאג בספיגת דיסק, ול-Matrisian היו הכלים המושלמים: עכברי נוקאאוט שחסרו להם את ה-MMPs matrilysin ו-stromelysin. שני MMPs אלה פשוט היו במקרה הספציפי. אלה שהארו מצא בדגימות פריצת דיסק.
כדי ללמוד ספיגה, הרו פיתח מערכת תרבית המחקה את המתרחש בפריצת הדיסק. הוא בודד דיסקים ומקרופאגים מעכברים והרכיב אותם באותה צלחת תרבית.
"הירו הצליח לנתח את הדיסקים הזעירים מהזנבות של העכברים האלה ולהוסיף להם מקרופאגים כדי ליצור מחדש את התנאים בפריצת הדיסק", אמר מטריסיאן, "וזה עבד פשוט נפלא. כשדיסקים הם בתרבית משותפת עם מקרופאגים, הדיסקים בעצם מתמוססים. אתה יכול למדוד, פשוט מאוד עם איזון, שהדיסקים יורדים במשקל."
על ידי תרבית משותפת של שילובים שונים של דיסקים ומקרופאגים מעכברי נוקאאוט רגילים ו-MMP, הארו הצליח לקבוע שכדי שתהליך הספיגה יתרחש, שני סוגי התאים דורשים MMPs שונים.
"התברר שאם במקרופאגים לא היה מטריליזין, הדיסקים לא התמוססו", אמר מטריסיאן. "ואם הדיסקים עצמם היו מעכברי נוקאאוט סטרומליזין, הם לא התמוססו. אז ידענו ספציפית ש-MMP אחד חשוב במקרופאגים, והשני מעורב בתאי הדיסק."
מה שהתברר כמפתיע היה רק כיצד אנזימי ה-MMP הללו מעורבים בספיגת הדיסק. "חשבנו שזה מאוד פשוט - שהאנזימים האלה לועסים את מבנה הדיסק וגורמים לו להיעלם", אמר מטריסיאן. "אבל מסתבר שהם מעורבים בתקשורת בין שני סוגי התאים."
הכוריאוגרפיה של הריקוד המולקולרי הזה מורכבת. ה-MMP matrilysin נדרש במקרופאגים כדי לשחרר גורם גדילה הנקרא TNF-alpha. גורם זה גורם לתאי הדיסק לייצר את ה-MMP stromelysin, אשר בתורו גורם לייצור של מולקולה כימו-מושכת המושכת מקרופאגים לתוך הדיסק.הזרם החדש של מקרופאגים מוציא אנזימים אחרים שמפרקים את הדיסק. בעוד שגם שפנגלר וגם מטריסיאן מכירים בכך שתרבויות תאים משותפות רחוקות מטיפולים קליניים לבני אדם, הממצאים מצביעים בכיוון הזה.
"אפשרות אחת היא להבין מה אתה יכול להזריק לדיסק שיעודד חדירה של המקרופאגים הטבעיים", אמר מטריסיאן. "הירו היה רוצה לנסות את סטרומלזין, מתוך מחשבה שהוא יגרום לייצור של יותר כימוטרנטנט עבור המקרופאגים. "ברגע שנבין מהו הכימוטרנטנט, ייתכן שיהיה אפשר להזריק כמויות קטנות מאוד של זה."
המחקרים ממחישים כיצד תצפית קלינית יכולה לספק מחקר מדעי בסיסי. "זה באמת מחקר תרגום," אמר מטריסיאן. "עיצבנו ניסויים מדעיים בסיסיים כדי להבין שאלה קלינית מסקרנת. והתגלית שהאנזימים האלה [MMPs] חשובים לעיבוד ולתקשורת באמת שינתה את החשיבה שלנו לגבי אופן פעולתם."האנזימים האלה יותר מסובכים ומעניינים ממה שחשבנו במקור. במקום להיות דחפורים גדולים, הם זוג מספריים עדין שחותכים רק דברים מסוימים."
עמיתים למחקר פוסט-דוקטורט הווארד סי קרופורד, Ph. D., ברברה פינגלטון, Ph. D., ו-Kenichi Shinomiya, Ph. D. השתתפו גם במחקרים. מעבדות המחקר של Merck סיפקו את עכברי הנוקאאוט של סטרומליזין. העבודה נתמכה על ידי ה-NIH ועל ידי המחלקה לאורטופדיה ושיקום.
