2023 מְחַבֵּר: Bailey Leapman | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-20 22:47
BOSTON - חוקרים זיהו כלי בעל פוטנציאל רב עוצמה לקידום הצמיחה של כלי דם חדשים בלב כדי להחליף כלי דם חסומים. התגלית עשויה להוביל לטיפול חדש עבור אנשים עם מחלת לב כלילית או מחלת כלי דם היקפית. זה גם מקשר לראשונה שני תהליכים ביולוגיים - דלקת והיפוקסיה - שבדרך כלל מעוררים צמיחת כלי דם חדשים בגוף.
הקרדיולוג מייקל סימונס, MD, מנהל המרכז לחקר אנגיוגנזה במרכז הרפואי Beth Israel Deaconess, ועמיתיו מצאו שפפטיד אנטיבקטריאלי טבעי הנקרא PR39 מעודד אנגיוגנזה.במחקרי עכברים, הזרקת PR39 לשריר הלב הביאה לעלייה של פי שלושה בצמיחת כלי הדם, לפי מאמר שפורסם בגיליון ינואר 2000 של Nature Medicine. והכי חשוב, אומר סימונס, הכלים החדשים שנוצרו פעלו במלואם.
PR39 משיג את ההשפעה הזו באמצעות מנגנון חדש. הפפטיד חוסם את הפירוק של גורם שעתוק "מתג מאסטר". הידוע כגורם הגורם להפקת היפוקסיה (HIF)-1alpha, הוא מפעיל ביטוי של גנים רבים הקשורים לאנגיוגנזה, כולל גנים של גורם הגדילה VEGF והקולטנים שלו. כמו כן, PR39 מגרה את הביטוי של קולטנים למשפחה נוספת של מעוררי אנגיוגנזה חזקים, גורמי גדילה פיברובלסטים (FGF). שילוב של VEGF ו-FGF הוכח כיעיל הרבה יותר בהשראת אנגיוגנזה מאשר כל אחת מהקבוצות לבדן, אומר סימונס, גם פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד.
הפפטיד PR39 מקדם אנגיוגנזה על ידי חסימת מפעל פירוק החלבון המרכזי של התא המכונה פרוטאזום, אוסף מאורגן של פרוטאזות תאיות, שאחרת היו מפרקים את HIF-1alpha."בניגוד למעכבי הפרוטאזום האחרים הזמינים, נראה כי PR39 סלקטיבי למדי עבור HIF-1alpha, ובכך ככל הנראה ממזער את תופעות הלוואי הנצפות בדרך כלל בשימוש במעכבי פרוטאזום", אומר סימונס. "מנגנון הפעולה הייחודי הזה הופך את הפפטיד ונגזרותיו לכלים אטרקטיביים בפוטנציה לגירוי אנגיוגנזה טיפולית במחלות שונות, כולל מחלת עורקים כליליים ומחלות כלי דם היקפיות."
מכיוון ש-PR39 מופרש על ידי תאי דם לבנים המכונים מקרופאגים, המנגנון החדש שהתגלה עשוי גם לקשר בין שני תהליכים פיזיולוגיים שמגיעים לשיאם באופן טבעי באנגיוגנזה מוגבלת. מדענים האמינו שאיסכמיה (או היפוקסיה) - כמויות מופחתות של חמצן עקב זרימת דם לקויה בגלל כלי סתומים או חולים - מעוררת אנגיוגנזה על ידי הפעלת גן מפתח "מתג ראשי" שמייצר HIF-1alpha. אנגיוגנזה היא גם תכונה בולטת של תיקון רקמות ודלקת. בסביבה זו, מאמינים כי היא נגרמת על ידי נוכחות של תאים דלקתיים, כגון מקרופאגים, המסוגלים להפריש גורמי גדילה אנגיוגניים כגון VEGF ו-FGF.לדוגמה, מאמינים שטיפול בלייזר ניסיוני בלב עובד מכיוון שהדלקת שנוצרה מעוררת אנגיוגנזה. כעת, נראה כי מקרופאגים יכולים גם לעורר אנגיוגנזה באמצעות מנגנון HIF-1alpha על ידי ייצור חלבונים דמויי PR39.
"אנגיוגנזה היא הדבר הכי מרגש שקרה בקרדיולוגיה מאז ניתוח מעקפים, וזהו אמצעי אחר לגמרי לעורר אותו", אומר סימונס. "מחקר זה מקשר בין שני תהליכים המגיעים לשיאם באנגיוגנזה, ומספקים הבנה טובה יותר של הביולוגיה. הוא גם מזהה מולקולה המפעילה מסלולי גורמי גדילה מרובים, אשר עשויים להיות חזקים יותר מגורם גדילה בודד."
במחקר אחר על אנגיוגנזה טיפולית, מדענים התמקדו בגורמי גדילה בודדים המגבירים את התגובה הטבעית המוגבלת של הגוף לגידול כלי דם חדשים. מספר ניסויים קליניים בודקים כיום תועלת טיפולית של גורמי גדילה - בעיקר FGF ו-VEGF - לגירוי כלי דם חדשים בלב ובגפיים של חולים עם מחלה טרשת עורפית מתקדמת.יותר מתריסר חברות ביוטכנולוגיה ותרופות וקומץ חברות מכשירים בודקות גורמי צמיחה ומערכות אספקה שונות בתקווה בסופו של דבר להשלים, לדחות או אפילו להחליף ניתוחי אנגיופלסטיק ומעקפים. הבטיחות ארוכת הטווח של גישה זו אינה ידועה. המחקר החדש של סימונס ועמיתיו מציע דרך לעורר אנגיוגנזה חזקה על-ידי הפעלה בו-זמנית של מספר משפחות של גורמי גדילה וגנים אחרים הקשורים לאנגיוגנזה ולקיים תגובה טיפולית זו.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות, איגוד הלב האמריקאי ותאגיד Chiron. למרכז הרפואי בית ישראל Deaconess יש פטנטים תלויים ועומדים עבור יישומי PR39 באנגיוגנזה ותחומי שימוש נוספים, והוא בוחן מספר אסטרטגיות רישוי, כולל חברת סטארט-אפ, להתמקד בשימושים קליניים של החלבון.
